托里消毒散加减联合英夫利昔单抗加肛周挂线引流手术治疗克罗恩病肛瘘的效果研究*

李悠然，陆逸凡，顾一帆，陈红锦，杨柏霖，谷云飞△

1 江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）肛肠外科 江苏南京 210029

2 南京中医药大学第一临床医学院 江苏南京 210046

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种病因及发病机制尚不清楚、无法治愈的慢性非特异性肠道炎性疾病，可以发生在从口腔至肛门的消化道任何部位[1]。肛瘘是CD最复杂的并发症之一，其影响患者的生活质量，增加疾病的致残率[2]。尽管目前以生物制剂为代表的药物治疗和肛周引流挂线手术相结合的联合治疗模式取得了较好的临床疗效，但后期拆除挂线发现仍然存在瘘管闭合率较低和局部脓肿再次复发的问题。从中医学的角度来看，大部分CD肛瘘患者接受联合治疗模式后，仍处于疮疡中期，正虚毒盛，不能托毒外达，需要采用补托法扶助正气、托毒排脓。因此，本研究拟探讨CD肛瘘患者在接受英夫利昔单抗加肛周挂线引流手术治疗方案基础上，加用托里消毒散加减能否提高治疗效果，为托里消毒散在CD肛瘘临床治疗方面的应用提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年9月至2021年2月在江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）肛肠外科就诊并接受肛周挂线引流手术治疗的40例CD肛瘘患者为研究对象，所有患者中医辨证均为脾虚湿热证。按照术后内科治疗方案的不同，将患者分为治疗组（n=20）和对照组（n=20）。两组均常规使用英夫利昔单抗诱导治疗6周后，拆除肛周局部挂线。治疗组继续予英夫利昔单抗和托里消毒散为主方的中药维持治疗，对照组继续予英夫利昔单抗维持治疗。疗程共14周。患者依从性较好，无中途退出研究现象。两组一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。所有患者均知情并签署知情同意书。本研究已通过江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）伦理委员会批准（批件号：2020NL-099-02）。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄16～65岁，性别不限；（2）符合CD肛瘘中西医诊断标准，美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association，AGA）分型属于复杂性肛瘘，中医证型属于脾虚湿热证；（3）在英夫利昔单抗治疗前，采取肛瘘挂线手术治疗，未行其他手术方法治疗；（4）能够配合治疗，可以配合填写有关评分量表；（5）在临床研究期间未服用可能对本研究结果有影响的食物及其他药物。排除标准：（1）合并消化道大出血、穿孔、严重肠梗阻、胃肠道肿瘤等；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）合并冠心病、慢性阻塞性肺疾病、严重的肝肾功能不全及免疫缺陷；（4）有酗酒、药物滥用史；（5）同时参与其他临床研究（需要服用药物）。

1.3 诊断标准

1.3.1 CD诊断标准 参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）》[3]中的CD诊断要点：（1）非连续性或区域性肠道病变；（2）肠黏膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡；（3）全层性炎性肠道病变，伴有肿块或狭窄；（4）结节病样非干酪性肉芽肿；（5）裂沟或瘘管；（6）肛门病变，有难治性溃疡、肛瘘或肛裂。具有诊断要点（1）（2）（3）者为疑诊，再加上（4）（5）（6）3项中之任意1项可确诊。有第（4）项者，只要加上（1）（2）（3）3项中之任意2项亦可确诊。

1.3.2 脾虚湿热证中医证型诊断标准 参照《中医肛肠科常见病诊疗指南》[4]的相关标准。主症：（1）局部脓水淋漓；（2）创面生长缓慢；（3）肛门疼痛、糜烂。次症：（1）乏力；（2）纳差；（3）粪便不成形/黏液脓血便；（4）舌质红，边有齿印，苔薄黄或黄腻；（5）脉弦数。上述症候2项主症加4项次症即可诊断。

1.4 治疗方案

两组均常规使用英夫利昔单抗（使用方法为静脉滴注，治疗剂量为5 mg/kg，第0、2、6周分别使用一次，以后每隔8周使用一次，第0周即患者用药的第1周），英夫利昔单抗诱导治疗6周后，拆除肛周局部挂线。

1.4.1 治疗组 英夫利昔单抗使用方法如前述，加用托里消毒散加减口服。舌质紫暗者，加川芎5 g，紫花地丁15 g，牛膝10 g，当归10 g；脾虚湿盛，粪便溏者，加苍术10 g，猪苓10 g，泽泻10 g，车前子15 g，乌梅15 g；疮色灰暗不泽，脓出迟缓，或脓水灰薄，或偶带绿色，新肉不生者，加熟地15 g，白芥子10 g，炮姜炭10 g；手脚发冷，腰膝酸软者，加菟丝子10 g；阴虚津亏，口渴，粪便干者，加煨葛根10 g，怀山药15 g；热盛肉腐，毒热症状明显或肿疡脓出不畅者，加金银花10 g，连翘15 g，蒲公英15 g。疗程共14周。

1.4.2 对照组 常规使用英夫利昔单抗（用法同前）继续治疗。疗程共14周。

1.5 观察指标

1.5.1 主要疗效指标（1）肛瘘愈合情况：参照2018年多伦多共识中肛周瘘管性CD的临床实践指南[5]，于治疗第14周时评估肛瘘愈合情况。评估标准：①临床治愈指瘘管处无疼痛，手指按压后无渗液且外口闭合；②临床缓解指瘘管处无疼痛，手指按压后外口处无渗液且外口没有闭合；③临床应答指瘘管处疼痛减轻和外口处渗液减少；④临床无应答指瘘管处疼痛和外口处渗液无明显改善。临床治愈率=临床治愈例数/总例数×100%。总应答率=（临床治愈例数+临床缓解例数+临床应答例数）/总例数×100%。（2）肛瘘活动情况：于治疗前和治疗第14周时采用肛周疾病活动指数（perianal disease activity index，PDAI）评分[6]对患者肛瘘活动情况进行量化评分，总分大于4分提示肛瘘处于活动期，见表2。

表2 PDAI评分表

1.5.2 次要疗效指标（1）肠道炎症情况：于治疗前和治疗第14周时采用克罗恩病活动指数（Crohn’s disease activity index，CDAI）评估患者肠道炎症情况。轻度CD指CDAI评分150～220分，中度CD指CDAI评分221～450分，重度CD指CDAI评分大于450分。（2）肛周疼痛情况：于治疗前和治疗第14周时采用视觉模拟评分法[7]（visual analogue scale，VAS）评估患者肛周疼痛情况。0分为无痛；3分以下为轻微的疼痛，能忍受；4～6分为患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7～10分为患者疼痛难忍，影响食欲和睡眠。（3）安全性评估[8]：于治疗前和治疗第14周时检测患者谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平以评估用药的安全性。

1.6 统计学方法

选用SPSS26.0统计学软件对数据进行处理。正态分布的计量资料以（±s）表示，行t检验或者配对t检验进行比较；偏态分布的计量资料以M（QL，QU）表示，比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料以[n(%)]或（n）表示，组间比较行校正χ2检验或χ2检验或Fisher检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肛瘘愈合情况

治疗组的临床愈合率为45%，高于对照组的15%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组总应答率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组肛瘘愈合情况比较 n（%）

2.2 肛瘘活动情况

治疗前，两组PDAI评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组PDAI评分均降低，且治疗组的PDAI评分低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组PDAI评分比较分，±s

表4 两组PDAI评分比较分，±s

P组别治疗组（n=20）对照组（n=20）tP 6.1±2.3 7.3±4.2-1.119 0.272 3.2±2.0 5.1±3.1-2.267 0.030 5.019 3.085＜0.001 0.006治疗前 治疗后t

2.3 肠道炎症情况

治疗前，两组CDAI评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组CDAI评分均降低，且治疗组的CDAI评分低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表5。

表5 两组CDAI评分比较分，M（QL，QU）

2.4 肛周疼痛情况

治疗前，两组VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组VAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗后两组评分均低于治疗前，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表6。

表6 两组VAS评分比较分，M（QL，QU）

2.5 安全性评估

治疗前，两组ALT、BUN、Scr水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组ALT、BUN、Scr与治疗前比较差异均无统计学意义，且组间比较差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。见表7。

表7 两组安全性指标比较 ±s

表7 两组安全性指标比较 ±s

ALT正常参考值范围＜42 U/L；BUN正常参考值范围2.86～8.20 mmol/L；Scr正常参考值范围44～110 μmol/L。

指标ALT/（U/L）时间治疗前治疗后tP治疗组（n=20）17.7±8.0 18.2±6.6-0.202 0.842 4.1±1.4 4.5±1.3-1.103 0.285 65.6±14.9 63.8±11.8 0.757 0.459 0.774 0.227-0.289-1.249 tP BUN/（mmol/L）治疗前治疗后-0.740-0.084 0.464 0.933 tP Scr/（μmol/L）治疗前治疗后-0.657-1.137 0.515 0.264 tP对照组（n=20）17.1±9.0 26.4±9.7-1.711 0.104 4.4±1.1 4.6±1.2-0.812 0.428 67.8±15.0 67.5±10.4 0.083 0.935

3 讨论

随着CD病程的延长，肛瘘的累积发病率也逐渐升高。有研究显示[9]在CD确诊后的18～33年内，肛瘘是最常见的肛周病变，发生率高达50%；在CD确诊后的10年内和20年内发生肛瘘的累积发病率分别为16.9%和28.3%。与腺源性肛瘘相比较，CD肛瘘存在明显的诊断延迟，其内口位置更高、外口更多、瘘管走行更复杂[10-11]，且在病情进展中反复出现的瘘管分泌物、脓肿形成和肛周疼痛，严重影响患者的生活质量，给临床医师带来很大的挑战。

目前以药物治疗和手术治疗相结合的治疗模式是CD肛瘘临床一线治疗方案，其中以英夫利昔单抗加肛周局部挂线引流手术的治疗方案较为常用。联合治疗模式[12-13]可以改变CD肛瘘的自然进程，诱导和维持瘘管的愈合，但其长期应用仍然存在争议，且拆除挂线后，易出现肛瘘复发。因此，如何提高肛瘘的外口闭合率，降低局部复发率，避免长期挂线是临床亟需解决的难题。

近年来，中医药逐渐成为CD治疗的研究热点，但在CD肛瘘方面的报道较少。目前认为CD肛瘘的病机是湿热内蕴、脾失运化、气血亏虚，其病理性质是本虚标实、虚实夹杂、气血同病[14-15]。大部分CD肛瘘患者接受联合治疗模式后，仍处于疮疡中期，正虚毒盛，不能托毒外达，故应在拆除挂线的同时联合补托法扶助正气、托毒排脓，使得瘘管内深部脓液转移至浅表处，有利于脓液的排出，从而避免肛瘘复发。托法是内治法三大法则之中坚，是病情安危好坏转化的枢纽。托法使邪毒局限，移深居浅，不能旁窜，不能内陷，起到扶正驱邪的作用[16]。《外科正宗》的补托法代表方剂——托里消毒散，重用黄芪为君药，补气养血、托毒生肌，芍药养血敛阴，当归补血活血，二者为臣药，与黄芪相配，具有良好的生血作用，又有排脓生肌之功，茯苓健脾利湿，金银花、连翘清热解毒，为治疮要药，甘草解毒并调和诸药。研究表明托里消毒散具有调节免疫功能和抗炎抗菌的作用[17]。

本研究结果显示尽管两组肛瘘愈合总应答率相当，但治疗组临床治愈率高于对照组，且在反映肛瘘活动性的PDAI评分方面，治疗组的评分下降更为明显，治疗后大部分患者瘘管处于非活动期，提高了患者生活质量。肛瘘的活动通常与肠道疾病活动相关，本次研究亦发现与单独英夫利昔单抗维持治疗相比，采取英夫利昔单抗加用托里消毒散加减治疗的患者肠道炎症情况控制更佳，且血液指标检测未见明显异常，提示托里消毒散加减可以提高联合治疗模式对CD肛瘘患者的疗效，且用药期间未见肝肾损伤。

综上所述，在英夫利昔单抗加肛周挂线引流手术的治疗方案基础上，加用托里消毒散加减治疗可以提高CD肛瘘患者的肛瘘愈合率，减轻肛瘘活动及控制肠道炎症，安全性总体良好，有一定的临床实用价值。但本次研究为单中心研究，纳入病例较少，随访时间较短，且缺少远期影像学资料支持，后期需要不断完善研究。