贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗复发性卵巢癌临床疗效的Meta 分析

祖逸峥 ， 马少寒 ， 李茹月 ， 王 芳 ， 杨玉娥 ， 苏育欣 ， 靳 雁 ， 哈春芳 ，2

（1.宁夏医科大学临床医学院，银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院，银川 750004）

卵巢癌因其病死率位居女性恶性肿瘤第一位而备受关注[1]。全世界，每年约有238 700 例卵巢癌新发病例和151 900 人死亡[2]。卵巢癌患者有60%～70%在经过初次规范化治疗临床缓解后依旧会复发，如此之高的复发率成为目前众多妇瘤医生面临的最棘手的问题之一[3]，寻找一种新的药物和方法来干预肿瘤进展，提高患者生存时间及质量已经迫在眉睫。贝伐单抗（bevacizumab，BV）是一种人类抗VEGF 单克隆抗体，通过抑制VEGF 的生物活性，阻止血管内皮细胞增殖和新生血管生成，并能够帮助肿瘤药物吸收，起到抑制肿瘤生长、扩散、转移的作用[4]。白蛋白结合型紫杉醇可避免因聚氧乙烯蓖麻油和乙醇等溶剂产生的严重神经、血液毒性等副反应，提高使用紫杉醇的安全性，增加药物用药剂量，是一种增强抑瘤效果的人血白蛋白新型制剂[5]。Tillmanns 等[6]发现，对于铂耐药复发性卵巢癌患者，采用贝伐单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合用药方案，具有明显的肿瘤活性抑制和毒性可控性等优势，具有重要的临床应用价值，但因现有临床研究病例数目较少，研究质量良莠不齐，很难为临床提供可靠的参考。本研究选用Meta 分析比较该联合方案与单药治疗复发性卵巢癌的临床疗效，以期对复发性卵巢癌临床药物化疗方案提供临床用药参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 采用随机对照干预研究（RCT）。不限研究地域、种族、年龄，限于英文和中文全文文献。

1.1.2 研究对象 纳入标准：（1）经病理学证实为卵巢癌；（2）符合复发性卵巢癌的诊治标准。

1.1.3 干预措施 干预组采用贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，对照组采用贝伐单抗或白蛋白结合型紫杉醇的单药治疗。

1.1.4 结局指标 治疗效果可以根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1[7]进行如下评价：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）；客观有效率（objective response rate，ORR）；疾病控制率（disease control rate，DCR）；病变进展（progression disease，PD）、病变稳定（stable disease，SD）；无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总体生存期（overall survival，OS）；不良反应发生率（包括白细胞降低、中性粒细胞降低、血小板降低、贫血及恶心呕吐等）。

1.1.5 排除标准 （1）伪随机对照研究；（2）重复的文献、案例报道、动物试验、综述。（3）结局指标不明确或原始数据缺失导致无法进行合并的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索以下数据库：Pubmed，The Cochrane Library，Embase，Web of Science，CBM，CNKI，Wanfang Data。中文数据库检索词为“卵巢癌、卵巢恶性肿瘤、贝伐单抗、白蛋白结合型紫杉醇”等；英文数据库检索词为“Albumin Bound Paclitaxel，Abraxane，Bevacizumab，Avastin，Mvasi，OvariaNeplasms，Ovarian Cancer”。检索时间设定于从建库至2020年3 月10 日。英文检索以“Pubmed 数据库”为例，检索策略如下。

#1Ovarian Neoplasms［Mesh］；#2 cancer* OR neoplas* OR carcinoma* OR malign* OR tumor*OR tumour* OR adenocarcinoma* OR cystadenocarcinoma*［Title/Abstract］；#3 Search ovar*［Title/Abstract］；#4 #1 OR #2 AND #3；#5 Albumin-Bound Paclitaxel［Mesh］；#6 Albumin Bound Paclitaxel OR Paclitaxel，Albumin-Bound OR Pro －tein -Bound Paclitaxel OR Paclitaxel，Protein -Bound OR Protein Bound Paclitaxel OR Abraxane OR ABI007 OR ABI-007 OR ABI 007［Title/Abstract］；#7 #5 OR #6；#8 Bevacizumab［Mesh］；#9 Mvasi OR Bevacizumab -awwb OR Bevacizumab awwb OR Avastin［Title/Abstract］；#10 #8 OR #9；#11 #4 AND #7 AND #10

1.3 文献筛选与资料提取及质量评价

由2 名研究者依据纳入与排除标准独自检索并进行文献的筛选工作，采用统一制定的数据提取表进行数据提取，后交叉核对，如有分歧，则由第三方研究者协助解决。2 名研究者再根据Cochrane 协作网提供的 Cochrane Handbook Version 5.1.0[8]中推荐的偏倚风险评价方法对文献质量进行评价，条目如下:①随机序列生成正确与否；②分配隐藏是否正确；③实施盲法是否得当；④结局资料完整与否；⑤结果是否存在选择性报道；⑥是否存在其他偏倚。

1.4 统计学方法

采取Revman5.3 软件对数据进行 Meta 整合，因结局指标均为计数资料，故采用比值比（OR）作为效应量指标，并使用95%可信区间（95%CI）来衡量结果指标。P≤0.05 时认为有统计学意义。异质性检验，当P>0.05，I2≤50%时选取固定效应模型；当P≤0.05，I2>50%时则选取随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献筛选流程及结果

按照拟定的检索策略，共检索到国内外有关文献 95 篇，其中 Pubmed 1 篇，The Cochrane Library 25 篇，Embase 26 篇，Web of Science 24 篇，CBM 5 篇，CNKI 5 篇，Wanfang Data 9 篇。通过阅读文题、摘要及全文后最终共纳入5 项RCTs[9-13]。纳入研究均发表于2016—2019 年。文献筛选流程结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果

纳入的 5 项 RCTs[9-13]，共 338 例患者，实验组166 例，对照组172 例。研究基本特征见表1，偏倚风险见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评价条形图

表1 纳入研究基本特征

2.3 有效性及安全性分析

2.3.1 PFS 共有 4 项研究[9，11-13]报道了 PFS，异质性结果为P=0.13，I2=46%。联合用药组138 例，单药组140 例。Meta 分析结果显示，联合用药组治疗复发性卵巢癌患者的PFS 高于单药组［HR=0.55，95%CI（0.43，0.72），P<0.00001］，见图3。

图3 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药PFS 比较的Meta 分析

2.3.2 OS 共有 4 项研究[9，11-13]报道了 OS，异质性结果为P=0.79，I2=0%。联合用药组138 例，单药组140 例。Meta 分析结果显示，联合用药组治疗复发性卵巢癌患者的OS 高于单药组［HR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.009］，见图4。

图4 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药OS 比较的Meta 分析

2.3.3 CR 共有5 项研究[9-13]报道了CR，异质性结果为P=0.90，I2=0%。联合用药组166 例，单药组172 例。Meta 分析结果显示，联合用药组治疗复发性卵巢癌患者的CR 高于单药组［OR=2.23，95%CI（1.21，4.09），P=0.01］，见图5。

图5 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药CR 比较的Meta 分析

2.3.4 PR 共有5 项研究[9-13]报道了PR，异质性结果为P=0.43，I2=0%。联合用药组166 例，单药组172 例。Meta 分析结果显示，联合用药组与单药组治疗复发性卵巢癌的PR 差异无统计学意义［OR=1.45，95%CI（0.93，2.26），P=0.10］，见图6。

图6 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药PR 比较的Meta 分析

2.3.5 ORR 共有5 项研究[9-13]报道了ORR，异质性结果为P=0.47，I2=0%。联合用药组166 例，单药组172 例。Meta 分析结果显示，联合用药组治疗复发性卵巢癌患者的ORR 高于单药组［OR=2.39，95%CI（1.49，3.83），P=0.0003］，见图7。

图7 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药ORR 比较的Meta 分析

2.3.6 DCR 共有5 项研究[9-13]报道了 DCR，异质性结果为P=0.81，I2=0%。联合用药组166 例，单药组172 例。Meta 分析结果显示，联合用药组治疗复发性卵巢癌患者的DCR 高于单药组［OR=2.48，95%CI（1.33，4.61），P=0.004］，见图8。

图8 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药DCR 比较的Meta 分析

2.3.7 白细胞降低 共有2 项研究[9-10]报道了白细胞降低，异质性结果为P=0.20，I2=40%。联合用药组 56 例，单药组 62 例。Meta 分析结果显示，联合用药组与单药组的白细胞降低发生率差异无统计学意义［OR=0.67，95%CI（0.29，1.57），P=0.36］，见图9。

图9 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药白细胞降低不良反应比较的Meta 分析

2.3.8 中性粒细胞降低 共有 3 项研究[10，12-13]报道了中性粒细胞降低，异质性结果为P=0.56，I2=0%。联合用药组155 例，单药组159 例。Meta 分析结果显示，联合用药组与单药组中性粒细胞降低发生率差异无统计学意义［OR=1.19，95%CI（0.71，1.99），P=0.52］，见图 10。

图10 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药中性粒细胞降低不良反应比较的Meta 分析

2.3.9 血小板降低 共有3 项研究[9-10，13]报道了中性粒细胞降低，异质性结果为P=0.01，I2=83%。联合用药组142 例，单药组148 例。Meta 分析结果显示，联合用药组与单药组的血小板降低发生率差异无统计学意义［OR=0.69，95%CI（0.15，3.23），P=0.64］，见图 11。

图11 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药血小板降低不良反应比较的Meta 分析

2.3.10 贫血 共有3 项研究[9-10，13]报道了贫血，异质性结果为P=0.98，I2=0%。联合用药组142例，单药组148 例。Meta 分析结果显示，联合用药组与单药组的贫血发生率差异无统计学意义［OR=0.80，95%CI（0.42，1.52），P=0.49］，见图12。

图12 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药贫血不良反应比较的Meta 分析

2.3.11 恶心呕吐 共有3 项研究[9，12-13]报道了中性粒细胞降低，异质性结果为P=0.83，I2=0%。联合用药组155 例，单药组157 例。Meta 分析结果显示，联合用药组与单药组的恶心呕吐发生率差异无统计学意义［OR=1.46，95%CI（0.83，2.57），P=0.19］，见图 13。

图13 贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇与单药恶心呕吐不良反应比较的Meta 分析

3 讨论

卵巢癌以其较高的发病率和病死率，成为世界各地妇女中最致命的恶性肿瘤之一[14]。由于卵巢癌发病极为隐匿，早期缺乏明显的临床表现和有效的筛查策略，约有70%的患者被发现时已经是晚期，预后很差[15]。而且75%以上的上皮性卵巢癌患者在初治完全缓解后会复发，这对全球女性的生命健康造成了严重的威胁。对于复发性卵巢癌目前主要还是依靠化疗控制其疾病进展，还可选择二次减瘤术和放疗等手段[16-18]，但这两者有效性及可靠性仍需考证。临床亟须新的药物来提高该病患生存期与生活质量。

血管生成是肿瘤细胞生长和发育的必要组成部分之一。血管内皮生长因子（VEGF）蛋白通过特异性结合VEGF 受体，激活VEGF 下游信号传导通路，进而增强新生血管生成，并增加肿瘤细胞增殖、侵袭及转移能力。有研究[19]发现，卵巢癌患者的血清中VEGF 水平高于交界性及良性卵巢肿瘤患者，当切除肿瘤病灶后，血清VEGF 水平降低明显，当肿瘤复发后又再次增加，可认为血清VEGF 水平对卵巢癌的预后有提示作用。Chen 等[19]研究也显示，敲除VEGF 表达后可抑制卵巢癌新生血管形成并抑制肿瘤播散转移。VEGF 的过度表达增加了新生血管密度，促使肿瘤细胞快速生长，有利于肿瘤细胞播散和远距离转移。因此，在卵巢癌中VEGF 被认为对疾病的进展和血管通透性的增加都具有重要意义。贝伐单抗不仅被用于治疗转移性结直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤，而且在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌患者中亦有较好的临床应用价值，它是首个被FDA 准许上市且是当前使用最为普遍的抗血管生成药物。贝伐单抗通过与VEGF 结合来阻断其与相应受体结合，从而抑制肿瘤进展。贝伐单抗在针对复发性卵巢癌的2 期临床试验显示出了良好的疗效，临床反应率为21%和40.3%的患者 PFS 至少6 个月，中位PFS 和OS 分别为 4.7 个月和 17 个月[20]。

白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的细胞毒性药物，具有很强的抗肿瘤能力，其血液学毒性和过敏反应均低于传统紫杉醇制剂，且在铂敏感性或耐药性复发性卵巢癌均表现良好。因此，众多学者试图将这两种药物联合起来，用于治疗复发性卵巢癌，并分析其有效性与安全性，以期在临床实践中进行推广。

本文结果显示，针对复发性卵巢癌患者采用贝伐单抗与白蛋白结合型紫杉醇联合方案与单药组相比，PR 结果无差异，在 PFS、OS、CR、ORR及DCR 等方面均有优势。这与Pujade-Lauraine等[21]的联合方案（紫杉醇、拓扑替康、聚乙二醇化脂质体阿霉素）结果一致，其中位PFS 分别是6.7个月和3.4 个月，中位OS 分别是16.6个月和13.3个月。不论选用联合用药方案还是单一用药方案，患者因治疗引起的药物不良反应在白细胞降低、中性粒细胞降低、血小板降低、贫血及恶心呕吐等发生率相当。

由于本研究纳入的实验质量高低不等，存在选择性偏倚、实施性偏倚及测量性偏倚的可能性，导致本研究存在一定局限性。在后续的研究中需纳入更多高质量、多中心大样本的随机对照研究进行分析，以更准确地指导临床实践工作。

综上所述，在综合考虑化疗禁忌和患者经济条件的情况后，对复发性卵巢癌患者建议使用贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗的方案，其能够达到比单药方案更优的效果，但仍不能忽视其不良反应的存在，未来研究有必要在使用过程中加强监测与控制。