黄芩苷与黄芩素神经保护作用机制研究进展*

苏 蕾，范有明

（1.湖北民族大学，湖北 恩施 445000；2.第三军医大学，重庆 400038；3.重庆市巴南区人民医院，重庆 401320）

中枢神经系统疾病（central nervous system diseases，CNS）主要包括脑血管病、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、抑郁症、神经疼痛、脊髓损伤等疾病[1]。中枢神经损伤病因复杂，且神经轴索断裂后不可再生，故修复及保护成为焦点。黄芩（Scutellaria Radix）来自唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，味苦，性寒，具有泻火解毒、安胎止血、清热燥湿的功效。黄芩的主要成分为黄酮类化合物，包括黄芩素（baicalein）、黄芩苷（baicalin）、汉黄芩苷（wogonoside）和汉黄芩素（wogonin）等[2]。并且黄芩内各成分的含量因地域不同而存在差异。其中湖北十堰地区黄芩药材中黄芩苷含量最高，海南地区的黄芩素和汉黄芩素含量最高[3]。研究发现，黄芩素与黄芩苷可通过抗氧化应激、抗炎症反应、抗神经细胞兴奋性毒性和抑制神经细胞凋亡等多种机制对神经细胞起保护作用[4-5]，在脑血管病、神经退行性病变及其他中枢神经系统疾病方面表现出较明显的预防和治疗作用。笔者就黄芩苷与黄芩素对CNS的神经保护作用作以下综述。

1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是临床常见的神经退行性疾病，包括认知障碍、精神异常等症状。目前全球已有4 400余万例AD患者[6]。AD的最主要特征是由β-淀粉样肽沉积的蛋白斑块，即老年斑，以及tau蛋白过度磷酸化造成的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles）。这些蛋白缠结在大脑内堆积，引发细胞死亡[7]，导致AD的发生。药理研究证明黄芩素和黄芩苷可通过多种途径在AD体内外模型中改善学习和记忆能力。

周伟等[8]研究发现，黄芩苷可明显减少HT22神经元的凋亡，降低TNF-α、IL-1β、p-NF-κB表达，抑制由Aβ25～35激活的IκBα/NF-κB通路，有效促进细胞的存活。肖弯等[9]观察了黄芩苷对Aβ25～35诱导的小鼠记忆能力的改善作用，结果发现，黄芩苷可明显增加LC-3和Beclin1的表达，并可能通过激活自噬清除毒性蛋白，提高记忆能力。曹惠敏等[10]研究发现黄芩苷能提高SOD的活性，抑制MDA生成，下调NF-κB水平，并能显著增加核内Nrf2含量。王文潇等[11]证实黄芩素可有效减轻Aβ1～40诱导的大鼠认知障碍，并可改变大脑皮质和海马蛋白质的表达水平。另外，研究发现口服黄芩素可通过提高小鼠Akt的磷酸化水平，降低Aβ含量、GSK3β活性及BACE1活性[12]，发挥对小鼠的神经保护作用，从而提高记忆能力。黄芩苷、黄芩素治疗AD的作用靶点和作用趋势见表1。

表1 黄芩苷、黄芩素治疗AD的作用靶点和作用趋势

2 脑缺血/再灌注损伤

脑缺血是由于脑血管堵塞导致血流急剧减少引起的脑组织缺血缺氧性损伤，严重影响患者愈后，同时由于超高的致残率，却一直缺乏有效的治疗手段而成为医学界关注的焦点。研究表明，低温联合黄芩素可阻止Ca1区神经元Glur2蛋白及Mrna表达下调，减少脑缺血造成的神经损伤和凋亡[25]。

向燕等[26]考察了静脉注射黄芩苷脂质体（BA-LP）对脑缺血再灌注损伤（I/R）模型大鼠的疗效。结果显示，BA-LP对I/R有明显的神经保护作用，可有效升高SOD水平，降低LDH活性，从而减少缺血再灌注造成的神经损伤。赵婧钰等[27]证实了黄芩苷可明显上调SDF-1的表达，改善脑缺血再灌注后的神经损伤。张业昊等[28]证实了黄芩苷可有效抑制p-NF-κB的核内转录，改善I/R的神经功能，并能有效减少氧糖剥夺（OGD）损伤造成的炎症因子释放，通过抑制p-NF-κB、TLR4、MYD88的表达，发挥对脑神经的有效保护作用。薛磊等[29]研究发现黄芩苷可抑制AQP-1与AQP-4，减轻新生大鼠的神经损伤。高原雪等[30]研究发现黄芩苷、栀子苷可明显增加IL-10、TGF-β的蛋白表达，减少IL-1β、TNF-α表达，促进脑神经的修复，减少缺血造成的细胞凋亡。刘锦林等[31]研究发现，黄芩苷可明显升高血清孕酮，减少脑缺血造成的神经损伤。另外，研究表明当脑缺血再灌注后，脑组织中DNA发生断裂，而在黄芩苷和柴胡皂苷干预后，DNA的损伤率可明显降低，其机制可能为维持Th1/Th2细胞平衡发挥对I/R的神经保护作用[32]。黄芩苷、黄芩素治疗脑缺血的作用靶点和作用趋势见表2。

表2 黄芩苷、黄芩素治疗脑缺血的作用靶点和作用趋势

3 脑出血

脑出血是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，是临床常见的危急重症，具有高病死率和高致残率的特点。目前，现代医学对脑出血的治疗多采用降血压、脱水降颅压、止血及血肿清除术等对症治疗，但疗效及预后欠佳。

周庆博[47]研究发现，黄芩苷对脑出血后继发脑水肿具有明显的缓解作用，能通过抑制MMP-9、PAR-1、Caspase-3、NF-κB表达有效缓解水肿程度。赵艳梅[48]研究发现黄芩苷具有明显抑制GAT-1表达和Caspase-3活化的作用，同时还可增加GABAAR和Bcl-2表达，抑制氧化应激损伤。另外，黄芩苷对于脑内EAA/IAA平衡的修复作用是多方面的，对于EAA的大量释放，黄芩苷可以降低脑内Glu含量并增加谷氨酸转运体-1（GLT-1）的表达[49]。研究[50]显示，铁死亡可以由两类被称为铁死亡诱导剂（FIN）的小分子物质诱发。其中一类包括Ras蛋白、ST（Erastin）和谷氨酸反向转运体（System Xc-）的抑制剂，另一类包括阻断GSH合成以抑制GPX4功能的小分子化合物。黄芩苷虽然能通过影响GPX4表达来调控氧化应激，但对神经细胞“铁死亡”及脑出血的影响尚不明确。上述推断可作为探讨黄芩苷在脑出血模型中防止神经细胞铁死亡作用可能采取的研究设计思路。周庆博等[51]研究发现PAR-1高表达可导致细胞凋亡甚至引发脑水肿，黄芩苷可明显降低PAR-1表达，减轻脑出血后水肿症状，修复神经细胞。

4 帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的病理特征为选择性的黑质和纹状体致密部多巴胺能神经元丧失，以及α-突触核蛋白（α-synuclein）错误折叠形成路易小体，而当线粒体出现功能障碍、氧化应激过量时，即可诱发活性氧（ROS）产生，最终导致PD发生。研究发现，黄芩苷可有效抑制PD模型小鼠黑质区的酪氨酸羟化酶阳性细胞丢失，促进脑神经细胞的恢复[52]。吴纪凯等[53]研究证实黄芩苷可明显提高帕金森病模型小鼠脑纹状体DA、抗氧化物质GSH水平，降低GSHPx、MDA水平，减轻帕金森病模型小鼠的脑损伤。研究表明，黄芩苷可通过有效抑制铁积聚、调节铁转运蛋白DMT1、降低氧化应激FP1的表达，保护鱼藤酮帕金森病大鼠的脑神经[54]。黄芩苷、黄芩素治疗PD的作用靶点和作用趋势见表3。

表3 黄芩苷、黄芩素治疗PD的作用靶点和作用趋势

5 癫 痫

癫痫是临床常见的疑难杂症，目前临床常用的抗癫痫药物疗效欠佳，且不良反应较多。刘书宁等[60]观察了黄芩对癫痫大鼠学习和记忆的影响，发现黄芩中、高剂量组大鼠的错误回避次数少于模型组，而穿越平台的次数多于模型组，黄芩高剂量组大鼠GluR1表达有明显降低的趋势，可有效缓解戊四氮引发的惊厥。研究发现，黄芩联合大黄可有效延长癫痫发作的潜伏期，减少海马内胶质纤维酸性蛋白阳性细胞数量和降低NKCC1蛋白的表达,抑制脑损伤早期癫痫的发生[61]。研究[62]表明，癫痫可导致神经细胞自噬活性降低，而黄芩苷可有效逆转该病理状态，能通过PI3-K/Akt/mTOR通路上调海马自噬的活性，促进脑神经细胞的恢复。

6 抑郁症

抑郁症是临床常见疾病，发病率呈逐年上升趋势，其发病机制与脑内的结构与功能变化密切相关，但具体机制尚不明确。有研究表明，黄芩具有快速抗抑郁作用。YU H Y等[63]研究发现，黄芩苷可通过上调AMPA受体的表达，抑制CUMS大鼠神经细胞的凋亡，修复慢性轻度应激（CUMS）抑郁模型大鼠的脑神经，发挥抗抑郁作用。王越等[64]研究发现黄芩苷能诱导抑郁模型大鼠海马内神经生长因子的表达，有效缓解下丘脑-腺垂体-肾上腺轴的紊乱，通过调节神经生长因子表达，以及调节脑、垂体、腺轴的平衡，发挥潜在的抗抑郁作用。

7 总结与展望

黄酮类化合物作为高效而天然的神经保护剂，在临床中应用广泛且不良反应较低。黄芩苷和黄芩素作为黄酮类化合物中的主要成分，在神经保护类药物的研究中发挥了重要作用。大量体内外实验研究证实，黄芩苷与黄芩素对脑缺血再灌注损伤、脑出血、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫及抑郁症等疾病具有明显的神经保护作用。但到目前为止，在中枢神经系统疾病和神经保护药物的研究方面还存在一些问题有待探究：（1）由于AD和PD病因复杂，与遗传、脑病等因素密切相关，致病机制方面有待更精确研究。黄芩素对AD和PD的研究较多，但基因层面的相关机制研究较少，而基因的表达与黄芩素的内在作用机制密不可分，后续可从黄芩素与其他致病基因之间的关系上展开研究，为中枢神经系统疾病的治疗提供更多的思路。（2）黄芩苷对脑缺血及再灌注损伤的神经保护机制研究较多，但多属于推测的范畴，有待更精确探究。更重要的是，实验研究中多用青年大鼠大脑中动脉堵塞造模，而临床中患者多兼高血压、高血糖等疾病，而此类疾病能降低药物对神经的保护作用。因此，动物及细胞模型的制作需进一步优化，即在充分模拟临床疾病基础上研究黄芩有效成分对脑缺血的保护作用机制，对临床更有价值。（3）已有研究表明黄芩苷与黄芩素在镇痛、抗癫痫、抗抑郁等方面也显示出重要作用，但研究报道相对较少，特别是抗抑郁作用的机制研究，可以成为未来研究的另一大突破口。（4）多项研究证明黄芩苷与黄芩素具有神经保护作用，但其最佳使用剂量范围有待精确，应该进一步探究其发挥神经保护作用的最佳剂量、最佳时间和黄芩活性成分发生协同作用的可能性。另外，需要毒理研究进一步证实黄芩及各成分的安全性。（5）机制研究中所观察的靶点蛋白或信号通路较为单一，黄芩苷与黄芩素具体通过哪些信号通路保护脑神经尚未明确，建议加强探索信号通路在神经保护中所发挥的作用。