三补方治疗遗忘型轻度认知功能障碍脾肾两虚证的临床观察*

王小菊，朴美虹，王智贤，盛 望，李 腾，胡国恒，王行宽，刘柏炎

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；3.浏阳市中医医院，湖南 浏阳 410300）

随着社会高速发展，人们经济和生活水平日益提高，寿命不断延长，人口老龄化已是人类社会所共同面临的人口发展趋势。人体很多组织器官功能和形态都会出现不同程度的增龄性衰退，其中又以大脑退行性病变占主导地位。目前以记忆缺陷为主要特征的认知功能障碍已成为挑战人类健康和生活质量的主要因素[1]。

轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）[2]是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但尚未对日常生活能力造成影响，且尚未诊断为痴呆的一种症状性诊断疾病，是介于正常认知功能和痴呆早期阶段的潜在转化状态。在我国，MCI的发病人群主要以60岁及以上的中老年群体为主，其发病率约为14.71%[3]，最终发展为痴呆的比例高达20%～40%。其中，遗忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）是老年MCI患者最常见的类型之一，以记忆受损为主要临床表现[4]。因此，关注老年群体，及早对患有aMCI的老年患者进行积极有效的干预，延缓其发病进程，预防痴呆的发生，具有较大的临床意义。aMCI属中医学“健忘”“呆病”等范畴，多由脾肾不足，气血乏源，髓海空虚，脑神失养所致。三补方为刘柏炎教授自拟方，由枸杞子、黄芪、茯苓组成，具有滋肾益精、补气健脾之效，治疗aMCI患者有较好疗效。本研究旨在观察三补方治疗aMCI脾肾两虚证患者的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照欧洲阿尔茨海默病协会轻度认知损害工作组[5]和《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗》[2]制定aMCI的西医诊断标准。（1）患者或知情者报告，或有经验的临床医师发现认知的损害；（2）患者或知情者报告，患者的认知功能在过去1年中出现衰退；（3）存在多个认知功能损害的客观证据（来自认知测验）；（4）复杂的工具性日常能力可以有轻微损害，但保持独立的日常生活能力；（5）无痴呆。

1.1.2 中医诊断标准 参照《轻度认知损害临床研究指导原则（草案）》[6]制定aMCI的中医诊断标准，根据中医证候评分判定。腰酸（3分），腰酸腿软（4分），腰脊酸痛（5分）；耳鸣如蝉（2分），耳聋（3分），耳轮萎枯或发凉（4分）；大便溏或初硬后溏（2分），小便失禁（3分），二便失禁（4分）；手足不温或发凉（1分），畏寒（2分）；发脱（1分），齿动（2分），齿脱（3分）；尿后余沥（2分），夜尿频多（3分）；性功能减退（1分），阳痿（2分）；舌尖红（1分），舌淡（2分），舌淡、舌边有齿痕（3分）；苔薄白（1分），苔薄白腻（2分），苔白而水滑（3分）；脉弱或无力（1分）。总分30分，≥7分则诊断为aMCI脾肾两虚证。

1.2 纳入标准（1）符合aMCI的西医诊断标准。（2）符合aMCI脾肾两虚证的中医诊断标准。（3）年龄60～85岁。（4）入组前12个月内头颅CT或MRI检查无感染、脑梗死或脑出血及其他局灶性损伤证据。允许非关键脑区1个腔隙性脑梗死，该梗死区域被认定不影响认知功能，受试者也无相关临床症状。（5）简易精神状况检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分：18～27分，将受试者按不同文化程度划分，小学以下18～21分，小学程度21～24分，初中及以上程度25～27分。（6）蒙特利尔认知测验（montrealcognitive assessment，MoCA）评分：19～25分。（7）临床痴呆评定量表（clinical dementia rating scale，CDR）评分：0.5分。（8）日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）评分：14～22分。（9）全面衰退量表（global deterioration scale，GDS）评分：2～3级。（10）WMS-IV总记忆商量表评分：＜常模1.5个标准差。（11）自愿参与面对面调查研究，并签署相关知情同意书。

1.3 排除标准（1）曾患有严重的心脑血管疾病、呼吸系统疾病，肝肾功能不全，可引起脑功能障碍的神经系统疾病，精神疾病，内分泌疾病，血液系统疾病，感染性疾病，癌症等，或由于其他原因已在生命终末期者；（2）过去1年内，颅脑CT或MRI检查提示有脑梗死、脑出血等局灶性损伤证据；（3）过去3个月内有急性疾病史，过去6个月内确定为酒精或药物性依赖者；（4）过去1个月内，服用胆碱酯酶抑制剂、银杏叶提取物等影响本研究疗效评价，或与本研究药物成分相似的药物者；（5）因主观或客观因素无法完成筛查者，或不愿参与及配合筛查者；（6）对本研究药物成分过敏者；（7）经研究者判定不宜纳入本研究的其他情况。

1.4 脱落标准（1）因主观或客观因素无法完成本研究者；（2）研究过程中不予配合，或自行退出者。

1.5 剔除标准 （1）研究过程中未按要求用药、复诊者；（2）研究资料、观察记录不完整者；（3）不符合纳入标准而被误纳入者。

1.6 研究对象 本研究患者为2019年1—12月在湖南中医药大学第一附属医院门诊就诊的aMCI脾肾两虚证患者，共选取60例作为观察对象，采用随机数字表法将患者随机分为治疗组（三补方+多奈哌齐）和对照组（多奈哌齐），每组30例。本研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准（编号：HN-LL-LW2021-06），患者知情并签署受试者知情同意书。

1.7 治疗方法

1.7.1 对照组 予盐酸多奈哌齐片（商品名：安理申，5 mg/片，卫材药业有限公司），口服，1片/次，1次/d。1个月为1个疗程，共3个疗程。

1.7.2 治疗组 在对照组用药基础上加用三补方，方药组成：枸杞子15 g，黄芪15 g，茯苓10 g。药材购自湖南中医药大学第一附属医院药剂科。每剂中药加水300 mL煎取药液200 mL，早晚饭后各温服1次，1剂/d。1个月为1个疗程，共3个疗程。

1.8 观察指标（1）认知功能评估：采用MMSE、MoCA检查表评价治疗前、治疗后患者认知能力的改变。MMSE检查表由定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力5个项目，共11道题组成，每题回答正确计1分，错误或不知道计0分，最高分为30分。MoCA检查表由视空间/执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象能力、定向力7个项目组成。如果受教育年限≤12年则加1分，最高分为30分。（2）日常生活能力评估[7]：采用ADL量表评价治疗前、治疗后患者日常生活能力的改变。该量表共有14个项目，采用4级评分制，由轻到重分别计1分、2分、3分、4分，最低分为14分，最高分为56分，分值越低表明日常生活能力越好。（3）中医证候评分[6]：采用中医证候量表评价治疗前、治疗后患者中医证候。该量表共有10个项目组成（同“1.1.2”），根据患者情况，记录各项的最高得分，没有的信息项目记0分，证候评分最高分为30分。（4）血清学指标：检测患者治疗前、治疗后血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），评价患者机体氧化-抗氧化系统功能的变化。（5）不良反应：分别检测治疗前、治疗后患者的血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、肾功能、血压、心电图，并记录相应不良事件。

1.9 疗效标准

1.9.1 认知功能疗效标准 根据欧洲阿尔茨海默病协会轻度认知损害工作组[5]和《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：轻度认知障碍的诊断与治疗》[2]制定的相关标准拟定。以MoCA评分的增加率进行评估，MoCA评分增加率=[（治疗后评分-治疗前评分）/治疗前评分]×100%。显效：MoCA评分增加率＞20%；有效：MoCA评分增加率为12%～20%；无效：MoCA评分增加率＜12%。

1.9.2 中医证候疗效标准 根据《轻度认知损害临床研究指导原则（草案）》[6]结合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]拟定。以中医证候评分的减少率进行评估，中医证候评分减少率=[（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分]×100%。显效：中医证候评分减少率＞70%；有效：中医证候评分减少率为30%～70%；无效：中医证候评分减少率＜30%。

1.10 统计学方法 使用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。计量资料，首先对各组数据进行正态分布检验，若符合正态分布，则以（s）表示，采用t检验，若不符合正态分布，计量资料以中位数（四分位间距）[M(P25，P75)]表示，采用非参数检验。等级资料比较采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 治疗组30例完成研究，无脱落病例，年龄62～81岁。对照组30例完成研究，无脱落病例，年龄61～80岁。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者认知功能疗效比较 治疗组认知功能疗效总有效率为76.67%（23/30），对照组认知功能疗效总有效率为53.33%（16/30）。治疗组患者认知功能疗效优于对照组（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者认知功能疗效比较

2.3 两组患者MMSE评分、MoCA评分比较 治疗前，两组患者MMSE评分、MoCA评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组患者MMSE评分、MoCA评分均较治疗前提高（P＜0.05），且治疗组患者治疗后MMSE评分、MoCA评分均高于对照组（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者MMSE评分、MoCA评分比较[M(P25，P75)，分]

2.4 两组患者ADL评分比较 治疗前，两组患者ADL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组患者ADL评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后ADL评分低于对照组（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者ADL评分比较[M(P25，P75)，分]

2.5 两组患者中医证候疗效比较 治疗组中医证候疗效总有效率为66.67%（20/30），对照组中医证候疗效总有效率为36.67%（11/30）。治疗组患者中医证候疗效优于对照组（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者中医证候疗效比较

2.6 两组患者中医证候评分比较 治疗前，两组患者中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组患者中医证候评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后中医证候评分低于对照组（P＜0.05）。（见表6）

表6 两组患者中医证候评分比较±s，分）

表6 两组患者中医证候评分比较±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P治疗组 30 19.13±0.48 11.00±0.52 11.523 0.000对照组30 19.37±0.48 13.57±0.27 10.562 0.000 t-0.344 -4.405 P 0.732 0.000

2.7 两组患者血清MDA、SOD及GSH-Px比较 治疗前，两组患者血清MDA、SOD及GSH-Px比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组患者血清MDA均较治疗前降低（P＜0.05），血清SOD及GSH-Px均较治疗前升高（P＜0.05），且治疗后治疗组患者血清MDA低于对照组（P＜0.05），血清SOD及GSH-Px均高于对照组（P＜0.05）。（见表7）

表7 两组患者血清MDA、SOD及GSH-Px比较

表7 两组患者血清MDA、SOD及GSH-Px比较

血清MDA（nmol/mL） 血清SOD（U/mL） 血清GSH-Px（U/L）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组30 5.60±0.90 4.34±0.10 6.528 0.000 78.47±10.08 90.83±1.63-5.026 0.000 108.64±16.89 126.05±2.79-4.186 0.000对照组30 5.62±0.97 4.77±0.12 3.940 0.000 77.86±9.24 85.64±1.29-3.666 0.001 110.08±16.31 118.27±2.63-2.059 0.044 t-0.083 -2.654 0.247 2.497 -0.337 2.028 P 0.934 0.010 0.806 0.015 0.737 0.047组别 例数

2.8 两组不良反应比较 研究过程中，治疗组出现乏力2例，不良反应发生率为6.67%（2/30）；对照组出现恶心1例，乏力3例，不良反应发生率为13.33%（4/40）。两组患者的血常规、尿常规、粪便常规、肝功能、肾功能、血压、心电图均未出现明显异常情况。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.741，P=0.389）。

3 讨 论

近些年，全球人口老龄化逐步加重，中国老年人口居世界第一，也是老龄人口发展速度最快的国家[9]。研究表明，aMCI的发病与年龄增长呈正相关。现代医学认为，其发病的主要危险因素包括高龄、遗传因素、高血压、高血脂、糖尿病等可能引起脑血管病变的疾病，抑郁、焦虑、冷漠等心理疾患，以及抽烟、酗酒、饮食偏嗜等不良生活习惯等[10-13]。aMCI发病机制多与β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经元氧化应激损伤、大脑基底前胆碱酯酶系统的选择性异常等有关。有研究[14-16]表明，大脑记忆功能与机体抗氧化功能密切相关，当机体抗氧化酶活性降低（如SOD、GSH-Px），体内过多未被清除的过氧阴离子自由基损伤细胞，脂质过氧化产物增多（如MDA等），进而导致神经元代谢紊乱、变性坏死而形成认知功能障碍。其中，MDA、SOD、GSH-Px也常作为评价机体内氧化-抗氧化平衡体系的重要指标。目前，对于aMCI的治疗主要以抗氧化、抗炎、胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体阻滞剂等药物为主[12,17]。

aMCI属中医学“健忘”“呆病”等范畴，其病位在脑，与脾、肾、心关系密切，多由久病耗损、年老体虚、七情内伤，或又兼夹瘀血、痰浊等病邪所致[18-19]。其中，脑为元神之府，王清任指出“灵机记性在脑”（《医林改错》），故脑髓充盈则神志清明，其与肾精充沛与否密切相关。《丹溪心法》云：“遇事多忘……病在心脾”，脾为后天之本，气血生化之源，若脾脏虚损，运化失健，气机枢转不畅，则“清气不升，九窍为之不利”（《脾胃论》），使灵机失用，致“胸脘滞塞甚至神情呆滞，意识不清”（《景岳全书》），水谷运化失常，致使后天培补先天肾精不足，精血生化乏源，髓海充养不及。《内经精义》云：“事物所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾经，以肾生精化髓，而藏于脑。”故唯有肾藏精生髓如常，方可濡养脑窍，使脑髓充盈。是故中医治疗此病，可从脾肾入手，既可培补先天，又能滋养后天，肾精充盛，脾运健化，精血充旺，气机枢转正常，使九窍通利，髓海充足，则脑实神全，神清志明。

三补方为刘柏炎教授自拟方，是用于治疗aMCI的基础方，临床疗效满意。全方由枸杞子、黄芪、茯苓组成。方中枸杞子味甘，性平，归肾、肝经，能补益精气，滋肾填精，补肝养血，益智安神，为君药；茯苓味甘淡，性平，归脾、心、肾经，其擅入脾经，能健脾和胃补中，宁心养心安神，入肾又能助君培补真元，“开心益智，止健忘”（《日华子本草》），且茯苓为淡渗之品，性先上行而后下降，生津液又助后天饮食水谷之精游溢上行，以滋先天之肾生脑髓，又可将上之痰浊引而下行出窍，脑窍得以清明，故为臣药；黄芪味甘，其性微温，归脾、肺经，为“补气诸药之最”，直入中土而行三焦，能大补脾胃之中气，助营血之化生，《本经疏注》云：“黄芪一源三派，浚三焦之根……无不尽通。”可助君药、臣药将先后天之精微物质上输于脑，又可助臣引浊下降，为佐药。三药合用，双补脾肾，使阴阳互资，补养气血，具“滋肾益精，补气健脾”之用，达“脑窍得养，神识清明”之功。

现代药理研究表明，枸杞子的主要化学成分为枸杞多糖、黄酮、甜菜碱，为天然的抗氧化剂，能通过提高抗氧化能力，抑制氧化应激诱导的凋亡，从而发挥抗氧化作用，此外，它对神经元也具有一定的保护作用，能够在一定程度上改善学习记忆能力[20]。茯苓是常用的益智、抗衰老中药，其主要化学成分为茯苓多糖、三萜类化合物、脂肪酸、甾醇等，具有广泛的药理作用，具有抗肿瘤、利尿、增强免疫等作用，能通过增强超氧化物歧化酶活性，降低过氧化酶活性，发挥抗氧化作用，进而延缓衰老[21]。黄芪的主要成分有多糖、黄酮、皂苷等，黄芪提取物可以增加端粒酶活性，具有抗神经元凋亡、抑制氧化应激水平、减少炎症反应、改善学习记忆能力、延缓衰老等作用[22-24]。

多奈哌齐治疗aMCI患者具有一定疗效，本研究以多奈哌齐作为基础用药，对照组患者单用多奈哌齐，治疗组患者在对照组用药基础上加用三补方。研究结果显示，两组患者血清学指标均较治疗前改善，提示机体氧化-抗氧化能力有所提高；两组患者MMSE、MoCA评分均较治疗前提高，ADL评分均较治疗前降低，提示患者的认知功能及日常生活能力有所改善；两组患者中医证候均较治疗前改善，且以上变化治疗组较对照组更为明显。

综上所述，三补方治疗aMCI脾肾两虚证患者具有较好疗效，可与多奈哌齐联合发挥协同作用，在一定程度上改善患者的认知功能，提高患者的日常生活能力，减轻机体氧化应激损伤。其机制可能与改善机体氧化-抗氧化系统功能，减轻氧化应激损伤有关。