补肾抗栓汤治疗复发性流产合并非典型产科APS肾虚血瘀证的临床观察*

童星丽，谈 勇

（1.南京中医药大学附属医院/江苏省中医院，江苏 南京 210000；2.南京中医药大学，江苏 南京 210000）

复发性流产（recurrents pontaneous abortion，RSA）是生殖科及妇产科临床常见的妊娠相关性疾病，在育龄期女性中发病率可达1%～3%[1]。非典型产科抗心磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS）属于自身免疫性疾病，以血清持续出现抗磷脂抗体（antiphospholipid，APL）阳性、血栓形成、复发性流产、死胎等为主要临床表现。APS是目前研究唯一得到公认、诊断的RSA自身免疫性因素。研究表明，APS患者在妊娠过程中发生不良妊娠比率高达51.0%～68.4%[2]；在RSA患者中，约有15%患者存在持续APL阳性[3]。但在临床工作中常有患者临床表现高度怀疑APS，但血清学诊断仅出现抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody，ACA）、狼疮抗凝物（lupusanticoagulation,LAC）、antiβ2-GPI滴度轻度升高或非连续阳性，这可能与目前已知的诊断标准中血清学标志物的敏感性不足有关。在临床工作中，依据经典的APS诊断标准会使一部分非典型产科APS患者出现漏诊，导致胚胎丢失率增加，使这部分患者无法得到有效的治疗，由此诞生了“非典型产科APS”。对于“非典型产科APS”患者，早期干预是预防流产的关键。西医治疗方案由妇产科医生和风湿科医生共同制定，主要包括免疫抑制、抗凝、抑制血小板聚集及免疫球蛋白等，可有效降低胚胎丢失率，但同时带来一系列棘手问题，如肝功能受损、出血等。近年中医药在非典型产科APS中的运用得到了越来越多的关注。本研究采用谈勇教授临床验方补肾抗栓汤治疗RSA合并非典型产科APS肾虚血瘀证患者，可有效降低此类患者的胚胎丢失率，疗效显著。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 RSA诊断标准 采用美国生殖医学会RSA诊断标准，即与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的胚胎丢失[4]。

1.1.2 非典型产科APS诊断标准[5-6]（1）临床诊断标准：①2次不明原因发生的自然流产；②3次非连续发生的自然流产；③孕晚期发生子痫前期；④早产或出现胎盘早剥；⑤2次胚胎移植失败。（2）实验室诊断标准：①ACL或antiβ2-GPI滴度轻度升高；②符合APS临床诊断标准伴非连续性抗磷脂抗体阳性。临床诊断标准和实验室标准符合其中一项即可。

1.1.3 中医诊断标准 参照《中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语》中肾虚血瘀证胎漏、胎动不安、滑胎[7]拟定。（1）主症：屡孕屡堕，连续出现2次或2次以上，素有癥瘕，下腹部坠胀刺痛，腰酸痛。（2）次症：①腰膝酸软；②胸胁刺痛；③头晕耳鸣；④面色无华；⑤舌质紫黯或有瘀斑，脉沉或涩。符合主症及符合次症中⑤或①～④中任意一项，即可诊断。

1.2 纳入标准（1）年龄22～35岁；（2）符合RSA合并非典型产科APS诊断标准及中医诊断标准；（3）自愿接受并配合研究者。

1.3 排除标准（1）异位妊娠、葡萄胎；（2）夫妇双方或一方染色体有问题；（3）阴道B超提示生殖器器质性病变，生殖道感染；（4）TORCH异常；（5）基础性激素异常、甲状腺功能异常；（6）存在其他自身免疫性疾病；（7）高同型半胱氨酸血症；（8）男方精液常规异常；（9）伴有心、脑、肝肾等严重疾患；（10）精神疾患；（11）正在使用其他药物治疗。

1.4 脱落标准（1）入组后，未按规定服用药物或自行停药者；（2）治疗过程中，自行退出或拒绝治疗后再次接受采血者；（3）随访临床资料不全者。

1.5 剔除标准（1）使用非本研究规定的用药；（2）出现病情加重或严重不良反应，应停止该病例继续进入本课题研究。

1.6 研究对象 本研究入组的70例患者均来自于2020年1月至2020年12月在江苏省中医院生殖科门诊及病房收治的RSA合并非典型产科APS肾虚血瘀证患者。本研究经江苏省中医院伦理委员会审查并批准（2014NL-065-03）。采用随机数字表法将纳入病例分为治疗组和对照组，每组35例。课题研究均在入组患者的知情同意下进行，签署知情同意书。其中治疗组脱落1例，剔除4例；对照组脱落2例，剔除3例。

1.7 治疗方法

1.7.1 对照组 采用非典型产科APS的标准治疗方案[8-9]。（1）阿司匹林肠溶片（江苏省平光制药有限责任公司）：一旦妊娠开始使用，一般剂量为50～75 mg，1次/d，最长使用至产前1周。（2）低分子肝素钠：结合2018年发布的“低分子肝素治疗自然流产中国专家共识”[10]，一旦妊娠开始预防剂量达肝素钠注射液（辉瑞制药有限公司），剂量为5 000 IU，1次/d，最长使用至产前3 d。

1.7.2 治疗组 在对照组的治疗方案上加用补肾抗栓汤，方药组成：丹参10 g，炒白芍10 g，菟丝子10 g，川续断10 g，槲寄生10 g，党参10 g，山药10 g。中药由江苏省中医院制剂部提供。1剂/d，水煎服，早晚各1次。一旦妊娠后服药至妊娠12周。

1.8 观察指标

1.8.1 早期流产率 观察患者的早期流产情况。

1.8.2 血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI分别在治疗前后采集肘静脉血5 mL，采血后离心留取血清，-80℃冰箱保存，采用ELISA法分别检测血清ACA-IgM（试剂盒购自浙江伊利康生物技术有限公司）、ACA-IgG（试剂盒购自浙江伊利康生物技术有限公司）、antiβ2-GPI（试剂盒购自欧蒙医学实验诊断股份公司），均按照试剂盒进行操作。

1.8.3 血小板聚集率和D-二聚体 分别于治疗前后采集肘静脉血，电极法检测血小板聚集率，胶乳免疫比浊法检测D-二聚体。

1.8.4 子宫动脉血流指标 采用彩色多普勒超声诊断仪分别在患者妊娠6周及妊娠12周检测子宫动脉血流，分别记录子宫动脉的收缩期/舒张末期流速（S/D）、搏动指数（PI）及血流阻力指数（RI）。所有入组患者均由同一超声医生手动测量3次，取平均值。

1.8.5 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[11]及《中医病证诊断疗效标准》[12]，根据肾虚血瘀证主次症进行评分。将症状分为无、轻、中、重4个级别，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。

1.8.6 安全性指标 定期复查入组患者血常规、凝血功能、肝功能、肾功能等安全性指标。

1.9 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析；计量资料以“均数±标准差”（±s）表示，计量资料符合正态分布采用t检验进行比较；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者年龄、不良妊娠次数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者年龄、不良妊娠次数比较

表1 两组患者年龄、不良妊娠次数比较

组别 例数 年龄（岁） 不良妊娠次数（次）治疗组 30 30.70±3.14 2.20±0.41对照组 30 30.00±2.99 2.17±0.38 t 0.883 0.328 P 0.381 0.741

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较 与治疗前比较，治疗组患者治疗后中医证候评分均下降（P<0.01）；对照组患者治疗后下腹坠胀刺痛评分下降（P<0.05），其余各项评分治疗前后比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后比较，治疗组患者各项中医证候评分均低于对照组（P<0.05或P<0.01）。（见表2）

表2 两组患者治疗前后中医证候评分比较s，分）

表2 两组患者治疗前后中医证候评分比较s，分）

下腹部坠胀刺痛 腰膝酸软 胸胁刺痛 头晕耳鸣治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组30 5.33±0.96 3.87±1.17 5.320 0.000 4.27±1.46 3.07±1.36 3.290 0.003 4.27±1.46 3.13±1.25 3.227 0.004 4.33±1.58 2.93±1.46 3.560 0.002对照组30 5.27±0.98 4.73±0.98 2.107 0.041 4.40±1.43 3.93±1.11 1.412 0.143 4.33±1.40 3.93±1.23 1.177 0.230 4.13±1.66 4.00±1.29 0.348 0.702 t 0.266 -3.115 -0.357 -2.699 -1.181 -2.497 0.478 -3.002 P 0.788 0.004 0.724 0.016 0.872 0.020 0.642 0.009组别 例数

2.3 两组患者治疗前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比较 与治疗前比较，两组患者治疗后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI均下降（P<0.01）。治疗后两组比较，治疗组患者血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI均低于对照组（P<0.01或P<0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比较

表3 两组患者治疗前后血清ACA-IgM、ACA-IgG、antiβ2-GPI比较

ACA-IgM（MPLU/mL） ACA-IgG（GPLU/mL） antiβ2-GPI（RU/mL）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组30 18.03±4.12 10.83±1.97 8.647 0.000 19.00±4.43 10.67±2.52 8.959 0.000 25.18±2.01 18.57±1.84 13.277 0.000对照组30 17.80±3.71 12.17±2.78 6.657 0.000 18.97±3.75 13.40±3.20 6.188 0.000 25.22±2.27 21.03±3.58 5.414 0.000 t 0.231 -2.144 0.374 -3.673 -0.084 -3.346 P 0.818 0.037 0.975 0.001 0.933 0.002组别 例数

2.4 两组患者治疗前后D-二聚体及血小板聚集率比较 与治疗前比较，治疗组患者治疗后D-二聚体、血小板聚集率均下降（P<0.05或P<0.01）;对照组患者治疗后血小板聚集率下降（P<0.01），D-二聚体治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后D-二聚体及血小板聚集率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后D-二聚体及血小板聚集率比较

表4 两组患者治疗前后D-二聚体及血小板聚集率比较

D-二聚体（mg/L） 血小板聚集率治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组30 0.53±0.11 0.48±0.07 2.289 0.026 0.79±0.06 0.71±0.06 5.266 0.000对照组30 0.53±0.13 0.50±0.07 0.874 0.387 0.78±0.07 0.72±0.04 4.293 0.000 t 0.180 -1.443 0.823 -0.641 P 0.858 0.154 0.414 0.514组别 例数

2.5 两组患者妊娠6周、12周子宫动脉S/D、PI、RI比较 与妊娠6周比较，治疗组患者妊娠12周子宫动脉S/D、PI、RI均下降（P<0.05或P<0.01）；对照组患者妊娠12周子宫动脉S/D、PI均下降（P<0.01），RI与妊娠6周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者妊娠12周比较，治疗组患者子宫动脉S/D、PI、RI均低于对照组（P<0.01或P<0.05）。（见表5）

表5 两组患者妊娠6周、12周子宫动脉S/D、PI、RI比较

表5 两组患者妊娠6周、12周子宫动脉S/D、PI、RI比较

子宫动脉S/D 子宫动脉PI 子宫动脉RI妊娠6周 妊娠12周 t P 妊娠6周 妊娠12周 t P 妊娠6周 妊娠12周 t P治疗组30 14.68±0.31 9.45±0.22 75.864 0.000 3.43±0.07 2.13±0.07 71.533 0.000 0.86±0.05 0.80±0.04 5.492 0.000对照组30 14.81±0.18 11.57±0.20 65.700 0.000 3.45±0.07 2.24±0.09 60.557 0.000 0.84±0.06 0.82±0.05 2.069 0.070 t-1.915 -39.111 -1.392 -5.738 0.974 -2.033 P 0.062 0.000 0.169 0.000 0.289 0.036组别 例数

2.6 两组早期流产率比较 早孕期间，治疗组发生早期流产4例（13.33%），对照组发生早期流产11例（36.70%）。治疗组治疗后早期流产率低于对照组（P<0.05）。（见表6）

表6 两组早期流产率比较

2.7 安全性 治疗期间，2例患者出现谷丙转氨酶升高，其中治疗组和对照组各1例。予以保肝药治疗后下降至正常范围，随访3个月未复发。未见其余药物不良反应。

3 讨 论

RSA合并产科非典型APS在中医学中并无相应病名，本病属于“滑胎”“胎漏”“胎动不安”等范畴。流产的发病多为肾虚，而APS发病则大多与血瘀有关[13]。《素问·上古天真论篇》言：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”。《女科集略》亦云:“女子之肾脉系先于胎，是母之真气，子所系也。”肾虚是RSA之根本原因。而清代医家王清任曾明确提出血瘀致滑胎说，《医林改错》中提到“孕妇……无故小产，常有连伤数胎者……不知子宫内，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎无血养，故小产。”明确提出了瘀血留滞胞宫，新血不生，胎不得养。APS隶属于风湿免疫病“痹证”范畴。《圣济总录》云：“痹则血凝不流可知”，辨证多与血瘀有关，内虚邪重，气血失和，运行受阻，瘀血阻络，经络痹阻失养。RSA合并产科非典型APS起因为肾气本虚，肾虚日久耗损其他脏腑，而致血停，久而化为瘀血，冲任不通，胞宫失养，胎失所系，迟育停育，摇摇欲堕。

APS导致病理妊娠发生的基础是因APL的特异性抗原抗体反应。目前发现的APL共有二十余种，主要包括ACA和LAC等[14]。磷脂结合蛋白主要有antiβ2-GPI、凝血酶原、蛋白C等，其中以antiβ2-GPI最具有代表性和临床意义，在其第5重复序列区域存在磷脂结合点，同时还存在APL结合区。β2GP-1与磷脂结合形成的复合物及APL，再与血小板表面受体结合，随后释放血栓素A2（TXA2），促进磷脂依赖的凝血过程发生，诱发血管内皮细胞功能紊乱。这是APS患者形成血栓的关键。ACA一旦与血管内皮表面及血小板膜上的磷脂发生抗原抗体反应，则会诱发血小板聚集，血管阻塞，诱发血栓事件，胚胎发育受到干扰，诱发宫内发育迟缓、胎死宫内。APL及β2-GPI主要作用位点在胎盘血管、蜕膜细胞、滋养细胞[15-17]。另在妊娠期间，宫内的胎儿发育需要充足的血供，子宫动脉及其分支可以有效维持子宫血液灌注。随着孕龄的增加，子宫动脉血管发生血管重塑，以低阻高速的状态维持血流灌注。武锦霞等[18]研究发现APS患者子宫动脉PI及RI均高于健康女性。这与APS患者体内血液黏滞程度增加，子宫动脉血流呈高阻低速状态有关。

APS临床常用的检查项目包括标准抗磷脂抗体项目，本研究采用了最具代表性的ACA和antiβ2-GPI。另外在D-二聚体、血小板聚集率、蛋白S、蛋白C、凝血4项等血栓前状态相关指标中，本研究采用了最具代表性的D-二聚体和血小板聚集率。同时本研究选择较新的评估指标子宫动脉血流为观察疗效指标之一。

补肾抗栓汤主要包括丹参、炒白芍、菟丝子、川续断、槲寄生、党参、山药等。与其他补肾活血方药不同之处在于方中以丹参活血养血补血为君药。辅以白芍柔肝缓解止痛，菟丝子、川续断及槲寄生补肾安胎，党参、山药健脾益气，符合活血补肾安胎大法。本方以丹参作为君药，因丹参素有“一味丹参功同四物”的美称，具有抗凝、抑制血小板聚集，防止血栓的作用，已被广泛运用于各种妊娠并发症。同时丹参可以有效调节血管内皮功能，防止细胞内钙离子超载引发细胞损伤；丹参酮ⅡA对血管内皮细胞损伤具有类雌激素样保护作用及抗氧化应激损伤作用[19]。而方中白芍具有抗炎作用，可抑制免疫，抑制血小板聚集，降低全血黏度[20]。菟丝子、川断、槲寄生等部分成分可有效增加滋养层细胞的增殖活性，降低细胞凋亡率[21-23]。

本研究结果显示，治疗后，治疗组患者血清ACA-IgM、血清ACA-IgG、血清antiβ2-GPI、子宫动脉S/D、子宫动脉PI、子宫动脉RI均低于对照组；治疗组患者各项中医证候评分均低于对照组；治疗组早期流产率低于对照组。

综上所述，补肾抗栓汤可有效降低RSA合并非典型产科APS肾虚血瘀证患者的胚胎丢失率，改善肾虚血瘀证候，且未见明显药物不良反应。其机制可能与抑制患者体内免疫反应、抑制血栓形成及抗凝等作用有关。在后期的研究中，笔者将扩大临床研究样本量，延长随访时间，以期能更客观地评估补肾抗栓汤治疗RSA合并非典型APS肾虚血瘀证患者的临床疗效。