慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-33、sST2、CRP水平与病情严重程度的相关性研究

张曙晴,张骆军*，周小林，王玉蓉，沈晓雯

(南通市第二人民医院 1.检验科；2.呼吸内科，江苏 南通226002)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种持续呼吸道症状和气流受限为特征的慢性炎症性疾病，好发于老年人群，且随着我国人口老龄化进程，患者数量逐年递增。目前对于COPD的明确病因尚有争论，但呼吸道感染引发的炎症反应是COPD急性加重的重要诱因。白介素33(IL-33)是IL-1家族新成员，具有高度致炎性，近年来受到广泛关注[1]。生长刺激表达基因2蛋白(ST2)是IL-33的受体[2]，主要分为跨膜型(ST2L)和可溶性(sST2)两种表达亚型。研究表明IL-33可通过与ST2L结合激活单核巨噬细胞，扩大炎症反应，而sST2竞争性与IL-33结合，以达到拮抗炎症反应的作用[3]。目前sST2作为心衰诊疗的生物学标志物已被临床广泛运用[4]，而在COPD患者中少有报道。本研究旨在分析IL-33、sST2、CRP与患者气流受限、细菌感染及病情进展之间的关系，并引入sST2/IL-33比值，探讨该比值与COPD患者病情严重程度的相关性，为临床COPD的诊疗提供新的方向。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年10月就诊于南通市第二人民医院呼吸内科的COPD患者146例，其中男125例，女21例，年龄77.77±7.82岁。所选患者依从性好，能配合完成所有检查，且均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性疾病诊治指南(2013年修订版)》[5]，同时排除肺炎或身体其它部位急性感染、肿瘤、风湿、严重代谢性疾病及肝肾功能障碍。

1.2 检测方法

肺功能检测：所有COPD患者于入院当日使用CareFusion肺功能仪检测用力肺活量(FVC)，第一秒用力呼吸容积(FEV1)，计算FEV1占预计值百分比(FEV1%预计值)用于判断COPD患者气流受限程度，反映病情严重程度[6]。

血液指标检测：COPD患者使用无抗凝剂的真空采血管采集静脉血5 ml,以4 000 r/min离心10 min，分离血清，-80℃保存待检。CRP采用免疫比浊法，检测仪器为IMMAGE800特定蛋白仪，试剂为配套试剂；IL-33、sST2均采用酶联免疫吸附法，试剂为上海酶联生物，同时计算sST2/IL-33比值。

1.3 COPD患者分组

1.3.1根据2015年慢性阻塞性肺疾病全球防治创议(GOLD)指南规定的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)诊断标准将所有患者分为AECOPD组和COPD稳定期组，其中AECOPD组57例，男50例，女7例，年龄77.47±8.91岁；COPD稳定期组89例，男75例，女14例，年龄77.96±7.09岁。

1.3.2根据COPD患者肺功能严重程度进行分组[7]，FEV1%预计值≥80%为Ⅰ级，27例，其中男24例，女3例，年龄77.00±7.74岁；80%>FEV1%预计值≥50%为Ⅱ级，32例，其中男28例，女4例，年龄77.17±7.82岁；50%>FEV1%预计值≥30%为Ⅲ级，52例，其中男42例，女10例，年龄78.33±8.24岁；FEV1%预计值<30%为Ⅳ级，35例，其中男31例，女4例，年龄76.60±7.21岁。

1.3.3根据COPD患者痰标本细菌培养是否阳性分为痰培养阳性组42例，其中男 38例，女4例，年龄77.18±8.11岁；痰培养阴性组104例，其中男87例，女17 例，年龄79.21±6.94岁。

以上各分组间基础资料分布情况差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 COPD患者病情不同进展期血液指标结果比较

AECOPD组CRP、sST2及sST2/IL-33比值水平均显著高于COPD稳定期组； FEV1%预计值显著低于COPD稳定期组，差异均有统计学意义(P<0.05)；IL-33水平组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同进展期COPD患者血液指标结果比较

2.2 COPD患者病情不同严重程度血液指标结果比较

COPD患者病情不同严重程度血液CRP、IL-33、sST2水平及sST2/IL-33比值差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较，CRP、sST2水平Ⅳ级>Ⅲ级>Ⅱ级；IL-33水平Ⅳ级患者高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；sST2/IL-33比值Ⅳ级>Ⅲ级>Ⅱ级>Ⅰ级，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同严重程度COPD患者血液指标结果比较

2.3 COPD患者痰培养阴性组和阳性组血液指标结果比较

COPD患者痰培养阳性组CRP、sST2及sST2/IL-33比值显著高于阴性组；IL-33水平组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 COPD患者痰培养阴性组和阳性组血液指标结果比较

2.4 各指标与FEV1%预计值相关性分析

COPD患者血清CRP、sST2及sST2/IL-33比值与 FEV1%预计值呈负相关(r=-0.323，-0.418，-0.674，P<0.05)。

3 讨论

COPD是一种严重危害老年人身体健康的慢性炎症性呼吸系统疾病，常表现为急性加重与缓解相互交替，反复的急性加重是导致患者死亡的主要原因。目前对于COPD患者急性加重的诊断主要依据患者的症状及医生的主观判断，因此临床迫切需要一个高灵敏度、高特异度的客观标志物来指导诊疗。CRP是由肝细胞合成分泌的非特异性急性时相反应蛋白，在急慢性感染、创伤、风湿及应激状态下均高表达[8]。本研究显示，AECOPD组CRP显著高于COPD稳定期组，同时痰培养阳性组CRP也显著高于阴性组。以FEV1%预计值分组结果显示，Ⅲ、Ⅳ级COPD患者CRP显著高于Ⅰ、Ⅱ级患者，所以全身性炎症反应参与COPD的发展及恶化。同时AECOPD组FEV1%预计值较COPD稳定期组显著下降，该组患者气流受限明显，肺功能低下。考虑AECOPD患者全身持续性炎症反应，大量的炎症细胞合成释放炎症因子，一定水平的炎症介质可增强抵抗病原体，但过度释放往往损伤支气管、肺组织，导致患者病情恶化[9]。相关性研究显示CRP与FEV1%预计值呈负相关，故其可作为COPD患者判断病情严重程度的辅助指标。

IL-33高表达于肺组织细胞、气管壁内皮细胞等，在主动防御、炎症反应及免疫调节中均发挥重要作用[10-11]。IL-33与受体ST2L/IL-1受体辅助蛋白复合物结合形成三聚体，将活化信号传导至胞内，激活Th2型免疫应答[12]，同时IL-33促进肺纤维化的发生[13]，使患者病情进一步加重。sST2作为诱饵受体，竞争性结合IL-33，阻断IL-33/ST2L的信号传导，减轻炎症反应。本研究结果显示无论AECOPD组还是痰培养阳性组，患者血清IL-33水平较对照组均无差异，而sST2和sST2/IL-33比值显著升高。分析原因我们考虑sST2的高表达，负向调节导致分泌型IL-33下降，另IL-33发挥作用又以细胞内表达为主，故COPD患者在病情不同进展期IL-33水平组间无差异。而病原微生物入侵机体，无论是呼吸道病毒、细菌还是支原体，均诱导多种细胞高表达及分泌IL-33[14-16]，所以以痰培养细菌感染分组IL-33组间无差异。以FEV1%预计值分组结果显示，Ⅳ级气流重度受限患者血清IL-33明显升高，sST2在气流中度受限时即开始升高，可能与IL-33在低浓度时易被水解有关[17]。sST2/IL-33比值在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者中依次上升，且与FEV1%预计值的相关系数r=-0.674，优于CRP、sST2与FEV1%预计值的相关性。故sST2/IL-33比值可作为COPD患者评估肺功能及病情严重程度的辅助指标，特别对于肺功能检测配合度差的患者，该项目可靠且简便易行。

综上所述，COPD患者血清CRP、sST2及sST2/IL-33比值不仅可反映患者病情进展情况，而且可作为COPD患者细菌感染与否的辅助指标，同时sST2/IL-33比值可作为临床评估COPD患者病情严重程度的一个新的血清学指标，为COPD的诊疗提供新的思路。