不同化疗方案联合地西他滨治疗老年急性髓系白血病的疗效及安全性比较

冀晓红，高蔼萍，田培军

1商洛市中心医院血液内科·风湿免疫科，陕西 商洛 726000

2安康市中心医院血液科，陕西 安康 725000

急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）是一种好发生于成年人，特别是老年人群的血液肿瘤，统计数据显示，年龄65岁左右人群AML的发病率最高，患者5年生存率低至10%。据临床调查发现，AML患者体力状态相对较差，合并的并发症相对较多，一定程度上患者对化疗药物的抵抗力逐渐下降，多数情况下，患者的预后相对较差。目前，临床治疗AML的方案相对较少，且临床效果也较差，因此，对老年AML治疗方案的研究也成为了临床研究的热点。

在目前治疗AML方案主要是粒细胞集落刺激因子+阿克拉霉素+阿糖胞苷（CAG）方案或粒细胞集落刺激因子+高三尖杉酯碱+阿克拉霉素+阿糖胞苷（HAAG）方案，根据细胞动力学理论，将处于G期的白血病细胞动员至细胞增殖周期，以提高化疗的敏感性，该过程称为“预激”，预激方案由重组人粒细胞集落刺激因子联合低剂量阿克拉霉素、阿糖胞苷组成，简称CAG方案，或者在上述试剂中再加入高三尖杉酯碱，简称HAAG方案，因其低毒有效而广泛应用。本研究探讨CAG方案或HAAG方案联合地西他滨治疗老年AML的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2020年1月商洛市中心医院收治的老年AML患者。纳入标准：①符合AML的诊断标准，均为原发性；②年龄＞60岁。排除标准：①合并急性早幼粒细胞白血病或中枢神经系统白血病；②接受过包括化疗在内的其他针对血液疾病的治疗；③对化疗无法耐受；④合并严重感染性疾病；⑤合并严重肝肾功能不全或心、脑等疾病，或其他危重疾病；⑥合并精神疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入64例老年AML患者，依据治疗方案分为对照组与观察组两组，各32例，对照组患者接受CAG方案联合地西他滨治疗，观察组患者接受HAAG方案联合地西他滨治疗。对照组中男15例，女17例；年龄60～85岁，平均（68.2±2.5）岁；平均病程（1.4±0.5）年，＜1年14例，1～2年18例。观察组中男17例，女15例；年龄60～86岁，平均（69.3±2.6）岁；平均病程（1.4±0.4）年，＜1年18例，1～2年14例。两组患者性别、年龄和病程比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者接受CAG方案联合地西他滨治疗：第1～10天，粒细胞集落刺激因子300 μg皮下注射；第1～5天，地西他滨25 mg静脉滴注；第3～6天，阿克拉霉素10 mg静脉滴注；阿糖胞苷10 mg/m皮下注射，每12小时1次，连续注射3～9天。治疗期间，若患者白细胞计数＞20×10/L，则停用粒细胞集落刺激因子，待其降至20×10/L及以下时恢复使用。

观察组患者接受HAAG方案联合地西他滨治疗：第1～10天，粒细胞集落刺激因子300 μg皮下注射；第1～5天，地西他滨25 mg静脉滴注；第3～6天，高三尖杉酯碱2 mg静脉滴注；第4、6、8、10天，阿克拉霉素10 mg静脉滴注；第4～10天，阿糖胞苷10 mg/m皮下注射，每12小时1次。

1.3 观察指标和评价标准

①依据《血液病学诊断及疗效标准》评估两组患者的临床疗效：完全缓解，临床没有某种症状或体征因白血病细胞引起，血象中无白血病细胞，红细胞、巨核细胞计数正常；部分缓解，骨髓原粒细胞中（原始单核+幼稚单核细胞）占比为5%～20%，或某项在临床或血象中的指标未达到标准；未缓解，所有指标均未达到标准。②比较两组患者不良反应发生情况，包括腹泻、肺部感染、恶心呕吐、肝功能受损等。③采用电话、家庭随访的方法对两组患者进行为期1年的随访，随访时间截至2021年1月，比较两组患者的1年总生存率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

两组患者的临床疗效比较，差异无统计学意义（

Z

=0.970，

P

=0.332）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者肺部感染、恶心呕吐、腹泻、肝功能受损发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.3 1年总生存率的比较

随访1年，观察组患者1年总生存率为46.88%（15/32），与对照组患者的53.12%（17/32）比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。

3 讨论

AML是常见的白血病类型，老年AML患者治疗较为困难，中国老年AML的发病率逐年升高，由于年龄、基础疾病、脏器功能受损等，老年AML患者的病死率较高、预后较差，成为临床治疗的难点。

研究发现，多数AML患者的基因表达异常，其中与DNA甲基化相关的一系列基因的异常表达逐渐引起了临床重视，去甲基化药物的临床应用也逐渐引起了重视。与传统细胞毒性药物不同，AML的去甲基化可以通过抑制相关基因的异常表达，激活抑癌基因的表达，从而达到治疗的目的。地西他滨是一种脱氧核苷类似物，属于DNA甲基化转移酶抑制剂，可以促进肿瘤细胞分化、凋亡，广泛应用于临床。目前关于CAG方案联合地西他滨的研究较多，二者可协同杀伤肿瘤细胞，粒细胞集落刺激因子能促进AML细胞进入S期，而地西他滨联合CAG方案能有效杀伤细胞周期处于S期的肿瘤细胞。此外，地西他滨在去甲基化的同时，能够增强阿糖胞苷的细胞毒性。研究显示，CAG方案联合地西他滨能明显降低老年AML患者血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，升高血清胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平，抑制肿瘤进展，改善患者的免疫功能，同时不会增加用药后的不良反应。

高三尖杉酯是从植物中提取出的生物碱，能干扰细胞蛋白质的合成，抑制DNA合成，从而调节细胞周期。目前，高三尖杉酯碱联合用药方案逐渐引起了临床重视，有研究发现，高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷治疗骨质增生异常综合征的效果优于阿糖胞苷单独应用。此外，与甲氧柔红霉素+阿糖胞苷（IA）方案相比，接受高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+阿柔比星（HAA）方案治疗的初发AML患者的无复发生存期更长，特别是对于具有良好和中等细胞遗传学的患者，这可能是因为高三尖杉酯碱、阿糖胞苷及阿柔比星三药联合可协同抑制肿瘤细胞的增殖。有研究发现，地西他滨联合粒细胞集落刺激因子+高三尖杉酯碱+阿糖胞苷（HAG）方案治疗骨质增生异常综合征的疗效较为显著，可以降低VEGF水平，治疗AML的临床疗效较好，且安全性好，对心脏、肝脏及肾脏的毒性较低，老年患者的耐受性较好。

目前，本研究结果显示，两组患者的临床疗效无明显差异，且肺部感染、恶心呕吐、腹泻、肝功能受损发生率也均无明显差异。可能原因包括以下两个方面：①本研究两种方案对于VEGF分子水平未进行统计，有相关研究报道VEGF在老年AML患者中明显上调；②两种联合方案对抑制肿瘤细胞增殖、激活抑癌基因表达方面的影响无明显差异。本研究也存在一定的局限性，纳入的样本量较少，还需进一步论证。

综上所述，CAG方案或HAAG方案联合地西他滨治疗老年AML患者疗效及安全性均无明显差异。