胰岛素样生长因子-1、betatrophin 在食管癌中的表达及与患者临床特征的相关性

李焕云，冯云

延安市中医医院内分泌科，陕西 延安 716000

食管癌是起源于食管上皮的恶性肿瘤，好发于45岁以上的中老年人群，统计数据显示，2018年全球食管癌的发病率为3.2%，居所有恶性肿瘤第9位，病死率为5.3%，严重威胁世界各国居民的生命健康。随着年龄的增长和不良生活方式等的影响，中老年患者的身体功能逐渐退化，易发生各种慢性疾病，甚至多种疾病合并存在，如食管癌合并糖尿病在临床就比较常见，二者相互影响给临床治疗造成了极大困扰，有研究表明，糖尿病患者长期处于高血糖环境，可损伤机体DNA增加基因突变的风险，使正常细胞癌变从而诱发恶性肿瘤，同时，高血糖还可作为肿瘤细胞的营养基从而促进其生长。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、betatrophin蛋白在糖尿病的发生发展过程中发挥着重要作用，是反映胰岛素抵抗严重程度的重要指标，有研究发现，IGF-1对糖尿病合并肝癌有较好的预测价值，而betatrophin蛋白既往在肿瘤合并糖尿病中也有报道，其在胰腺癌合并糖尿病患者中高表达，表明betatrophin蛋白是胰腺癌相关糖尿病的潜在生物标志物。本研究探讨IGF-1、betatrophin蛋白在食管癌合并糖尿病患者中的表达及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月至2020年12月延安市中医医院收治的食管癌患者。纳入标准：①符合食管癌的诊断标准；②合并糖尿病患者符合糖尿病的诊断标准，具有糖尿病病史；③年龄18～80岁；④临床资料完整；⑤交流沟通正常；⑥未行手术、放化疗等治疗。排除标准：①合并血液疾病；②合并其他恶性肿瘤；③1型糖尿病；④肿瘤颅内转移影响认知功能；⑤合并精神疾病；⑥合并严重心、肝、肾器质性病变。依据纳入和排除标准，本研究共纳入106例食管癌患者，将合并糖尿病的76例食管癌患者纳入观察组，将未合并糖尿病的30例患者纳入对照组。观察组中男47例，女29例；年龄41～72岁，平均（57.25±9.14）岁；糖尿病病程4～9年，平均（6.54±2.04）年；病理类型：鳞状细胞癌44例，腺癌32例；TNM分期：Ⅰ期26例，Ⅱ期19例，Ⅲ期17例，Ⅳ期14例；肿瘤部位：食管上段28例，食管中段19例，食管下段29例；肿瘤直径为2.05～8.54 cm，平均（5.35±1.52）cm；分化程度：高分化41例，中分化21例，低分化14例。对照组中男21例，女9例；年龄39～71岁，平均（56.41±8.89）岁；病理类型：鳞状细胞癌19例，腺癌11例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例，Ⅳ期4例；肿瘤部位：食管上段12例，食管中段7例，食管下段11例；肿瘤直径为2.01～8.71 cm，平均（5.58±1.56）cm；分化程度：高分化16例，中分化8例，低分化6例。两组患者性别、年龄和病理类型等临床特征比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

抽取两组患者晨起空腹静脉血4 ml，3000 r/min离心20 min，分离上层血清，置于-80℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附测定检测两组患者血清IGF-1、betatrophin水平。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 血清IGF-1、betatrophin水平的比较

观察组患者血清IGF-1、betatrophin水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表1）

表1 两组患者血清IGF-1、betatrophin蛋白水平的比较（ng/ml，±s）

2.2 不同临床特征食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin水平的比较

不同性别、年龄、病理类型、肿瘤直径、肿瘤部位食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；不同TNM分期、分化程度食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1水平比较，差异均有统计学意义（

t

=3.728、

P

＜0.05；

F

=5.418、

P

＜0.05）。不同性别、年龄、病理类型、肿瘤直径、TNM分期、分化程度、肿瘤部位食管癌合并糖尿病患者血清betatrophin水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表2）

表2 不同临床特征食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin蛋白水平的比较（n=76）

2.3 血清IGF-1、betatrophin 水平与乳腺癌合并糖尿病患者TNM 分期和分化程度的相关性

Pearson相关性分析结果显示，血清IGF-1水平与betatrophin水平无明显相关性（r=0.014，P＞0.05），血清IGF-1水平与TNM分期呈正相关（r=0.581，P＜0.05），与分化程度呈负相关（r=-0.508，P＜0.05），血清betatrophin水平与TNM分期和分化程度均无明显相关性（r=0.173、-0.163，P＞0.05）。

3 讨论

食管癌位于食管胃结合部位至下咽段，是中国发病率较高的恶性肿瘤，发病率和病死率一直居高不下，预计至2035年，中国食管癌的发病和病死例数将上升至43.4万例和40.8万例，严重威胁居民生命健康。目前，食管癌的病因尚未完全阐明，一般认为与吸烟、饮酒、不良饮食、亚硝酸化合物和遗传等有关，好发于中老年人群，既往有研究发现，糖尿病与食管癌、胰腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤的发生发展有关，是上述多种恶性肿瘤的高危因素。目前，糖尿病与恶性肿瘤发生发展的关系仍在探索中，炎症、高糖血症和高胰岛素血症可能是导致恶性肿瘤发病的纽带，有研究发现，糖尿病与恶性肿瘤具有共同的危险因素，指出糖化血红蛋白的浓度与肿瘤的发生风险呈线性关系，是健康人群的1.2～2.5倍，其机制可能是长期高血糖使细胞线粒体呼吸酶受损，正常的氧化磷酸化功能发生障碍，无氧酵解增加，为肿瘤的生长提供原料和能量，正常细胞为适应此种环境而发生癌变，进一步促进了肿瘤进展。

IGF-1是一种多功能细胞调控因子，机体出现糖代谢障碍时异常分泌，可刺激细胞RNA、DNA的合成和细胞增殖，使细胞从G期向S期加速过渡。朱加作等的研究表明，IGF-1主要通过与其受体结合发挥细胞调控作用，在正常组织细胞中二者结合后可促进细胞增殖，而当组织细胞恶性转化后，IGF-1及其受体在肿瘤细胞和基质中均呈异常高表达；IGF-1与其受体结合后可促进层粘连蛋白等组织纤维分离，使肿瘤细胞更易脱离原发病灶而转移，生物学行为恶性倾向更明显，从而明显促进肿瘤进展。IGF-1与肿瘤的发生发展密切相关，本研究结果显示，食管癌合并糖尿病患者血清IGF-1、betatrophin水平均明显高于单纯食管癌患者。糖尿病与恶性肿瘤的关联性在既往文献中早有报道，杜雪等的研究认为糖尿病是包括胃癌在内的多种恶性肿瘤的危险因素，同时恶性肿瘤患者也有较高的糖尿病患病风险，由于受到疾病的长期消耗，此时再并发糖尿病，会严重影响恶性肿瘤患者的治疗效果，影响预后。黄燕红等认为，胰岛素抵抗在消化系统恶性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，可通过氧化应激、炎性反应、线粒体功能障碍、内质网应激等多种机制影响肿瘤的进展，胰岛素抵抗可使肿瘤细胞从不活跃变得极度活跃，并可促使肿瘤细胞发挥持续性增殖和抵抗程序性凋亡的能力，对肿瘤进展有一定的促进作用。本研究结果显示，血清IGF-1水平与TNM分期呈正相关，与分化程度呈负相关（P＜0.05），表明IGF-1水平升高可促进肿瘤进展，与陈曦等的报道结果类似。

betatrophin是一种高度保守的肿瘤相关基因，由肝脏和脂肪组织分泌。与IGF-1相同，betatrophin是糖尿病患者发生胰岛素抵抗后，改善患者糖代谢的重要靶点；患者发生高胰岛素抵抗时，betatrophin会补偿性分泌以促进胰岛β细胞增殖从而改善胰岛素抵抗状况。对于食管癌合并糖尿病患者机体中IGF-1与betatrophin间是否存在关系，目前临床尚未有相关报道，而本研究发现，血清IGF-1水平与betatrophin水平无明显相关性，这可能与二者的作用机制不同有关。临床既往也有相关报道betatrophin在肿瘤发生发展中的作用，Monzavi等指出，betatrophin可能通过影响WNT信号通路抑制肝癌细胞增殖，表明betatrophin对肝癌有重要的调节作用；Iizuka的研究指出，betatrophin可能是反映碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）功能作用的生物标志物，而ChREBP能调节与糖脂代谢相关的基因转录过程，还可以促进有氧糖酵解而导致肿瘤细胞增殖，这表明betatrophin与肿瘤发生发展可能存在一定的关系。由此可见，betatrophin在肿瘤及肿瘤相关糖尿病的发生发展中可能存在一定关系，但本研究结果显示，betatrophin蛋白水平变化对食管癌的进展并无明显影响，因此，需要更多的临床研究进行验证。但本研究部分病例的收集时间较短，无法完成IGF-1、betatrophin水平对预后影响的分析，尚需进一步的深入研究。

综上所述，IGF-1、betatrophin在食管癌合并糖尿病患者中水平较高，betatrophin水平与食管癌的临床特征无明显相关性，而IGF-1在食管癌合并糖尿病的发展过程中发挥了重要作用。