吸入性糖皮质激素治疗儿童支气管哮喘的局部不良反应分析

肖亚男

天津市儿童医院天津大学儿童医院药剂科 300074

支气管哮喘是由多种细胞参与的一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的疾病，多发于儿童，临床表现为反复发作性喘息、咳嗽、胸闷等症状［1］。中华医学会儿科学分会呼吸学组推荐吸入性糖皮质激素（ICS）是治疗儿童哮喘持续症状的一线药物，尤其是对＜6岁儿童哮喘的长期治疗最为有效［2］。2018年全球哮喘战略倡议建议，对哮喘加重的5岁以上儿童应在短期（1～2周）或更长（3个月）内增加ICS的剂量［3］。随着ICS在临床中的大量应用，对其不良反应的研究也日益增多。临床对ICS不良反应的研究主要集中在对儿童生长发育、丘脑-垂体-肾上腺轴功能、骨骼代谢等全身影响方面［4-5］。目前对于局部不良反应的研究较少，而局部不良反应直接影响用药依从性，特别是儿童。ICS的依从性差在儿科人群中很常见，并可能导致哮喘控制不佳，增加哮喘相关并发症的发生率［6］。不同药物的局部不良反应不尽相同，对于局部不良反应的研究有利于提高儿童ICS应用依从性，改善疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集天津市儿童医院2019年10月至2020年10月支气管哮喘患儿160例，其中13例失访，予以剔除，剩余147例，男74例、女73例，年龄＜6岁，对剩余研究对象数据进行总结处理。纳入标准：符合支气管哮喘诊断［2］。排除标准：早产儿，存在自身免疫性疾病、代谢性肝病、病毒性肝炎、恶性肿瘤、全胃肠外营养、炎症性肠病、库欣综合征、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征等应用糖皮质激素及影响免疫功能的药物。

1.2 研究方法（1）检查方法。收集观察对象临床资料包括：年龄、性别。记录连续应用ICS3个月内局部不良反应：反射性咳嗽、声音嘶哑或发声困难、口腔念珠菌病。（2）治疗方法。ICS包括丙酸培氯松、布地奈德、丙酸氟替卡松，剂型均为气雾剂，用药时间3个月，用法用量均严格按照说明书及医嘱应用。

1.3 统计学处理 将获得的数据通过Microsoft Excel建立数据库，用SPSS20.0软件对数据进行统计分析，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，行F检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同用药组年龄、性别的比较 3组支气管哮喘患儿年龄、性别比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 吸入性糖皮质激素治疗的支气管哮喘患儿年龄、性别比较

2.2 不同用药组口腔念珠菌病、反射性咳嗽、声音嘶哑或发声困难发生率比较 丙酸培氯松、布地奈德、丙酸氟替卡松3种药物中，口腔念珠菌病、声音嘶哑或发声困难发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；3种药物中反射性咳嗽发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 吸入性糖皮质激素治疗的支气管哮喘患儿局部不良反应情况比较（例）

3 讨 论

哮喘是儿童最常见的慢性病，其中很大一部分的儿童在整个学龄期，甚至到成年后都会持续发病，这不仅对儿童及其家庭有影响，对社会也有影响。随着肺部和免疫系统的发育及功能的成熟，学龄前几年对哮喘的发展至关重要［7］。儿童哮喘治疗比较复杂，种族可影响对药物的反应［8］。拉丁美洲人群的研究也表明，依从性不是一个稳定的现象，独特种族可能与药物依从性差的风险水平有关［9］。当儿童急性哮喘发作时，ICS联合全身糖皮质激素应用是治疗的首选策略［10］。对于儿童持续性哮喘最有效的方法是ICS，我国指南指出哮喘控制至少维持3个月，因此对于＜6岁儿童3个月内的有效治疗十分重要。对于儿童来说，局部不良反应直接影响了用药依从性，进而影响疗效。ICS是儿童持续性哮喘的一线控制治疗，然而对ICS治疗的不理想依从性仍然是儿童哮喘治疗的主要因素［11］。在印度的研究也支持ICS依从性影响疗效［12］。

ICS是通过与细胞质内糖皮质激素特异性受体结合或直接作用于细胞膜受体，发挥其抗炎作用。目前针对不同种类的ICS在临床疗效上区别比较少，更多的是比较不同种类ICS所产生的不良反应。目前国内临床常用丙酸培氯松、布地奈德、氟替卡松这3种ICS药物［13］。儿童初次使用ICS，由于心理抵触、局部刺激等因素，局部不良反应如口腔念珠菌病、反射性咳嗽、声音嘶哑或发声困难等情况发生相对较多。这些不良反应的发生会导致患者对ICS治疗依从性的下降。

口腔念珠菌病在ICS的治疗中常见，掌握正确的吸入技术、尽量使用最小有效量的ICS及使用ICS后及时漱口等措施对预防口腔念珠菌病的发生至关重要［14］。一方面使用ICS后漱口对于儿童比较困难，有效的漱口更有限。另一方面儿童口腔卫生控制起来比较困难，反复多次进食增加了口腔清洁的难度。因此，儿童口腔念珠菌病发生较多，复发也多。观察3种制剂在口腔念珠菌病方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。成年人应用ICS后反射性咳嗽发生率为34.0%，反射性咳嗽与刺激性的辅助制剂和颗粒大小有关，因此药物的剂型和吸入装置可影响咳嗽的患病率［14］。儿童出现比例较高，考虑与儿童更难配合用药有关，3种药物中丙酸氟替卡松反射性咳嗽的发生率较低，而丙酸培氯松、布地奈德相似。这可能是因为丙酸氟替卡松半衰期为7.8 h，丙酸培氯松、布地奈德分别为2.7 h、2.8 h，丙酸氟替卡松的用药次数相对较少。而反射性咳嗽主要是由喷药时引起，所以用药次数的减少可显著减少反射性咳嗽。其他研究也表明每天用药1次的患者更容易依从，与每天用药2次的患者相比，停止治疗的可能性更小［15］。声音嘶哑或发声困难发生在ICS应用后差异较大。单独的类固醇疾病和轴膜炎症理论难以充分地解释ICS治疗哮喘发生声音嘶哑或发声困难的发病机制，这种不良反应的发生可能是各种因素同时作用的结果［16］。由于用药时间较短，儿童声音嘶哑或发声困难发生率并不是很高，各药物的差异无统计学意义，可能需要长时间大样本的临床观察。

综上，此次调查中反射性咳嗽、声音嘶哑或发声困难、口腔念珠菌病发生率分别为40.1%（59/147）、12.9%（19/147）、29.3%（43/147）。不同局部不良反应间可相互影响，反射性咳嗽常常最先出现，并可导致用药失败。药物的反复应用一方面使药物有效剂量难以控制，另一方面出现反射性咳嗽的概率会增大，同时也增加了使用ICS后及时漱口的难度，会影响口腔念珠菌病的发生率。口腔念珠菌病、声音嘶哑或发声困难可影响ICS的持续应用和疗效，导致治疗时间延长，同时对确定ICS最低有效用量也有一定的影响。