和化定喘方治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床研究*

李 川，张其慧，窦 进，王 曦

（北京中医药大学附属护国寺中医医院，北京 100035）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系统的常见病，居全球死亡病因的第4位,预计2020年将升至第3位[1]。最新研究显示，我国COPD总患病人数达9 990万，其中60岁以上患病率超过27.0%，与高血压、糖尿病一起构成慢性疾病的重大疾病负担[2]。COPD患者每年发生约0.5～3.5次的急性加重，频繁发生急性加重是患者医疗费用的主要支出部分[3]，而且会加速患者肺功能恶化，是导致患者死亡的重要原因[4-5]。西医针对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的治疗主要是氧疗、支气管扩张剂、祛痰剂、抗生素、糖皮质激素、机械通气支持等，病情虽可以较快得以控制，但易产生气道高反应、骨质疏松、细菌耐药、真菌感染、院内感染及呼吸机相关肺炎等并发症。研究表明，在西医常规治疗的基础上加用中药治疗，在缓解患者症状、改善肺功能指标等方面优势明显[6]。本研究在西医常规治疗的基础上，联合应用和化定喘方治疗AECOPD气虚血瘀痰阻证患者取得良好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 慢性阻塞性肺疾病西医诊断标准[7]吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC〈70%，可确定存在持续气流受限。如果合并有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，和/或有危险因素接触史，可诊断慢性阻塞性肺疾病。

1.1.2 慢性阻塞性肺疾病急性加重标准[7]呼吸症状急性恶化，导致需要额外的治疗。急性加重的主要症状为呼吸困难加重，咳脓痰和痰量增加，伴咳嗽和喘息加重。

1.1.4 中医辨证标准 根据《中医病证诊断疗效标准》[8]及《中医诊断学》[9]拟定气虚血瘀痰阻证辨证标准。（1）主症：①咳嗽；②喘促气短；③咳痰色白或清稀；④唇甲紫绀；⑤胸部憋闷。（2）兼症：①气短懒言，神疲体倦；②畏寒；③面色晦暗；④动则喘甚；⑤舌脉：舌质淡紫，紫暗，或有瘀斑、瘀点，脉细涩或沉涩。

辨证要求：具备主症中3项者及以上者，或具有主症、兼症中各2项及2项以上者即属本证。

1.2 纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）年龄40～80岁，男女不限；（3）在3个月内未参加其他临床治疗者；（4）有自主行为能力，并签署知情同意书，且依从性好，愿意配合治疗及观察者。

1.3 排除标准（1）具有咳嗽、咳痰及喘息症状的其他疾病（如肺结核、肺脓肿、支气管扩张、慢性鼻咽疾病、肺部肿瘤、气胸、胸腔积液等）；（2）合并有肝、肾、血液系统疾病及有脏器衰竭者；（3）依从性差，或神志不清，有意识障碍，不能配合或不易坚持服药者；（4）FEV1〈30%预计值的患者。

1.4 研究对象 本研究通过北京中医药大学附属护国寺中医医院伦理委员会审批同意（批号：2018[05]），且所有受试者均签署知情同意书。选取2018年1月至2020年1月在我院中医内科门诊及中医内科病房住院的AECOPD（气虚血瘀痰阻证）患者共100例作为研究对象，按就诊先后顺序编号，按随机数字表法将患者分为治疗组和对照组各50例。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 予常规西医治疗，参照《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略》[7]提出的治疗方法。（1）控制氧疗：持续低流量吸氧，调节氧流量以改善患者低氧血症、保证氧饱和度在88%～92%为目标。（2）抗生素：如果患者呼吸困难加重明显，伴脓性痰，且静脉血白细胞、中性粒细胞、降钙素原升高，提示细菌感染，则加用抗生素。根据痰培养和药敏结果选择抗生素，疗程为1周。（3）祛痰药：盐酸氨溴索片（山德士中国制药，国药准字H19990228）口服，30 mg/次，3次/d，共2周；羧甲司坦口服液（北京诚济制药，国药准字H20044967）口服，10 mL/次，3次/d，共2周。（4）短效支气管扩张剂：吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（葛兰素史克，进口药品批准文号：H20110457）雾化吸入，5 mg/次，每6 h雾化吸入1次，共1周；长效支气管扩张剂按照治疗前原有方案不变。（5）糖皮质激素：醋酸泼尼松片（天津力生，国药准字H12020123）口服，40 mg/次，1次/d，共5 d。

此次耐药性分析表明，不同革兰阴性杆菌的耐药情况各不相同，但对头孢替坦、哌拉西林/他唑巴坦均无耐药性，对阿米卡星、头孢吡肟耐药率均较低，在经验性治疗时可优先选择以上药物。肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物耐药率普遍低于大肠埃希菌，可能是因为产ESBLs菌株以大肠埃希菌为主，ESBLs菌株能水解氨苄西林、氨曲南、头孢菌素类抗菌药物从而导致总体耐药率增加。虽然未发现碳青霉烯耐药菌株，但其作为治疗耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线[14]，在使用时应格外谨慎，尽量避免作为首选药物。

1.5.2 治疗组 在对照组常规治疗的基础上加用和化定喘方，方药组成：黄芪30 g，清半夏9 g，丹参15 g，肉苁蓉15 g，桂枝9 g，炙甘草9 g，诃子12 g，炒莱菔子12 g，炒白芥子12 g，紫苏子12 g。1剂/d，水煎取400 mL，早晚各200 mL分服。方药统一由北京中医药大学附属护国寺中医医院煎药室煎成汤剂。

两组患者均治疗14 d。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]制定中医证候积分量表，包括咳嗽、咯痰、喘息、气短、哮鸣、自汗、胸部憋闷、唇甲紫绀等。根据症状轻重程度予以评分，无：0分；轻度：2分；中度：4分；重度：6分。治疗前、治疗后由经过专业培训的项目组成员各评估1次。

1.6.2 临床症状评估 采用mMRC问卷评价患者的呼吸困难程度。mMRC分级转换为0～4分，评分越高，呼吸困难症状越严重。采用CAT评分综合评估患者的生活质量，分数越高则疾病越严重。mMRC评分、CAT评分均于治疗前、治疗后各评估1次。

1.6.3 动脉血气分析及肺功能 应用雷度ABL800血气分析仪检测动脉血气分析，包括动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。对比患者治疗前、治疗后未吸氧状态下的动脉血气分析。采用德国康讯Ganshorn PowerCube LF8.5M RC31检测患者肺功能，包括第1秒用力呼气容积占用力肺活量的比值（FEV1%pred）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1/FVC）等。操作均由经过正规培训半年的同一技师操作，两组患者治疗前、治疗后各检测1次。

1.7 疗效标准[10]临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，中医证候积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，中医证候积分减少≥70%且〈95%；有效：临床症状、体征均有好转，中医证候积分减少≥30%且〈70%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，中医证候积分减少〈30%。

1.8 安全性观察 记录不良事件的发生；通过检测患者大便常规、尿常规、肝肾功能、心电图等评估安全性。

1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计数资料比较采用非参数检验，等级资料比较采用秩和检验，两组患者性别分布比较采用χ2检验。计量资料符合正态分布采用“均数±标准差”表示，如果方差齐，则采用t检验；如果方差不齐，采用近似t检验。组内治疗前、后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。若两组数据不能完全符合正态分布，则采用非参数检验。P〈0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 研究过程中治疗组有1例因不配合治疗中途退出，1例拒绝动脉血气分析及肺功能检查而被剔除；对照组有2例因不配合治疗中途退出，2例拒绝动脉血气分析及肺功能检查而被剔除。最终完成94例，其中治疗组48例，对照组46例。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P〉0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者疗效比较 治疗组总有效率为95.83%（46/48），对照组总有效率为89.13%（41/46）。治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.349，P=0.019）。（见表2）

表2 两组患者疗效比较（例）

2.3 两组患者中医证候总积分、mMRC评分及CAT评分比较 两组患者治疗前中医证候总积分、mMRC评分、CAT评分比较，差异均无统计学意义（P〉0.05），具有可比性。两组患者治疗后中医证候总积分、mMRC评分、CAT评分均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P〈0.05）；且治疗组患者治疗后中医证候总积分、mMRC评分、CAT评分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P〈0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后中医证候总积分、mMRC评分及CAT评分比较（±s，分）

表3 两组患者治疗前后中医证候总积分、mMRC评分及CAT评分比较（±s，分）

中医证候总积分 mMRC评分 CAT评分治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组48 37.13±7.00 15.29±7.18 19.831 0.000 3.10±0.66 1.35±0.48 15.997 0.000 31.28±4.57 16.83±2.53 21.507 0.000对照组46 35.74±8.10 22.57±6.35 13.334 0.000 3.04±0.59 2.02±0.49 14.030 0.000 30.54±3.78 21.02±3.45 17.158 0.000 t 0.886 -5.211 0.468 -6.620 0.814 -6.684 P 0.378 0.000 0.641 0.000 0.418 0.000组别 例数

2.4 两组患者主要中医证候积分比较 两组患者治疗前咳嗽、咳痰、喘息、气短、哮鸣、胸部憋闷、唇甲紫绀、自汗等积分比较，差异均无统计学意义（P〉0.05），具有可比性。治疗后，两组患者上述中医证候积分均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P〈0.05），且治疗组患者治疗后上述中医证候积分均低于对照组，差异均有统计学意义（P〈0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后主要中医证候积分比较（±s，分）

表4 两组患者治疗前后主要中医证候积分比较（±s，分）

咳嗽 咳痰 喘息 气短治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组48 4.88±1.30 1.50±1.13 17.784 0.000 4.67±1.26 1.79±1.32 12.505 0.000 4.42±1.30 1.88±1.12 11.117 0.000 5.25±1.21 2.29±1.24 14.347 0.000对照组46 5.13±1.31 3.04±1.17 11.217 0.000 4.39±1.24 2.83±1.23 7.622 0.000 4.04±1.23 2.74±1.14 7.319 0.000 5.04±1.44 3.13±1.31 7.704 0.000 t-0.949 -6.498 1.068 -3.919 1.428 -3.695 0.752 -3.193 P 0.345 0.000 0.288 0.000 0.157 0.000 0.454 0.002哮鸣 胸部憋闷 唇甲紫绀 自汗治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组48 5.08±1.16 1.96±1.27 15.890 0.000 4.79±1.35 2.42±1.37 11.211 0.000 4.21±1.38 1.79±1.03 12.259 0.000 3.83±1.15 1.67±1.04 10.157 0.000对照组46 4.83±1.30 2.91±1.09 8.899 0.000 4.65±1.40 3.09±1.38 6.520 0.000 3.96±1.49 2.48±1.21 7.361 0.000 3.70±1.19 2.35±1.22 6.245 0.000 t 1.010 -3.899 0.491 -2.367 0.850 -2.971 0.569 -2.926 P 0.315 0.000 0.625 0.020 0.398 0.004 0.571 0.004组别 例数组别 例数

2.5 两组患者动脉血气分析、肺功能比较 两组患者治疗前PaO2、PaCO2、FEV1/FVC、FEV1%pred比较，差异均无统计学意义（P〉0.05），具有可比性；治疗后，两组患者PaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred均较治疗前升高，PaCO2均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P〈0.05）；且治疗组患者治疗后PaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred均高于对照组，PaCO2水平低于对照组，差异均有统计学意义（P〈0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后动脉血气分析、肺功能指标比较（±s）

表5 两组患者治疗前后动脉血气分析、肺功能指标比较（±s）

PaO2(mm Hg) PaCO2(mm Hg) FEV1/FVC(%) FEV1%pred(%)治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组48 61.69±5.72 84.96±4.98-20.492 0.000 55.19±4.78 42.85±3.60 14.081 0.000 45.10±6.25 61.38±4.62-14.467 0.000 46.39±4.84 66.58±5.61-22.002 0.000对照组46 62.26±5.06 80.70±5.45-18.091 0.000 54.11±4.24 45.93±3.85 9.313 0.000 46.63±5.59 57.72±5.08-13.854 0.000 48.20±6.35 60.19±4.80-13.718 0.000 t-0.514 3.963 1.156 -4.008 -1.246 3.653 -1.550 5.921 P 0.609 0.000 0.251 0.000 0.216 0.000 0.125 0.000组别 例数

2.6 安全性结果 治疗过程中两组患者尿常规、大便常规、肝功能、肾功能、心电图等均未见明显变化。

3 讨 论

COPD是一个可以预防和治疗的公众健康问题，很多患者遭受该病折磨多年，并最终死于该病急性加重或其并发症[11-12]。因此减轻急性加重的严重度，预防再次急性加重的发生是本病的主要治疗目标。现代医学对AECOPD的药物治疗进行了广泛研究，但是过去的二十余年中并没有取得实质性进展[13]。许彭龄教授为国家级名老中医，从医六十余年，精通医典，临床经验丰富，善于运用“和化法”治疗内科杂病。许彭龄在临床中强调治病求“和”[14-15]，且特别推崇《黄帝内经》重视正气“自和”的机制。“化”则是达和的具体方式方法，运用运化、推化、生化、合化等方法使虚得以补，实得以泻，气得以行，痰得以化，血得以通，最终实现“治病求和，以化治之”[16]。许彭龄认为COPD属中医“肺胀”范畴，肺胀首见于《灵枢》：“肺胀者，虚满而喘咳”。《金匮要略》指出本病的主症：“咳而上气，此为肺胀，其人喘，目如脱状”。许彭龄指出肺气亏虚为本病的主要病因，痰浊、血瘀则扮演了病理产物和致病因素双重角色。气虚、痰浊、血瘀相互为病，引起COPD反复急性加重，形成恶性循环，贯穿本病发生、发展的始终[17]。

许彭龄基于“和化”理论，针对AECOPD气虚血瘀痰阻的基本病机，拟定和化定喘方治疗AECOPD临床疗效良好。方中重用黄芪为君药，其味甘微温，为健脾补中、益卫固表之要药。许彭龄认为黄芪推动催发人体生机阳气，既可使阳生阴长，诸虚不足之症自除，亦可健太阴以祛痰滞，为和化法在本方应用的关键药物。现代研究表明大剂量黄芪可改善患者的呼吸肌肌力和预后[18]。黄芪还能有效改善AECOPD患者的肺功能、免疫功能，并能减轻患者全身炎性反应[19-20]。半夏、丹参为臣药。半夏为治疗COPD的常用药物，其味辛性温而燥，尤善治脏腑之湿痰，临床亦常用之“下气”[21]，即降肺胃上逆之气，恢复脾升胃降、肺之宣肃的功能。现代研究表明，半夏中生物碱能抑制咳嗽中枢产生镇咳作用。赖乾等[22]检索中医药治疗COPD的文献，分析得出使用频率最高的药物组合即为半夏、甘草。丹参味苦性微寒而缓，功善活血祛瘀，丹参多酚酸盐可改善AECOPD患者的临床症状和肺功能，减少患者机械通气时间和ICU停留时间，减轻患者体内炎性损伤状态[23]。肉苁蓉、诃子、白芥子、紫苏子、莱菔子、桂枝共为佐药。其中肉苁蓉性温味甘咸，具有补肾助阳、润肠通便的作用。COPD患者多伴有腹胀、便秘，肺与大肠相表里，若大肠腑气不通，可影响肺气不利而咳喘。肉苁蓉能补肾助阳以纳气，又能润肠通便，从而有利于肺气肃降。诃子性平，其味酸涩而苦，既收又降，能敛肺下气止咳。白芥子辛温燥，善温化寒痰，利气散结。紫苏子亦为辛温之品，善降气消痰，止咳平喘，并有润肠通便之功，有利于肠中痰浊下降而利肺气。莱菔子味辛甘，具有消食导滞、降气祛痰的作用。三药组成三子养亲汤，以降气平喘化痰，研究发现三子养亲汤可改善COPD患者的肺功能，提高PaO2，降低PaCO2[24]。桂枝辛甘温煦，一方面可助卫实表，另一方面可温扶脾阳以助水，又可温肾阳、逐寒饮以助膀胱气化，而行水湿痰饮之邪，为治疗痰饮病的常用药。这也是张仲景“病痰饮者，当以温药和之”的治疗思想在本方中的具体应用。现代研究表明桂枝挥发油具有抗炎、抗菌、抗病毒等作用，并可改善急性肺损伤[25]。甘草为使药，性平味甘，具有补脾益气、祛痰止咳、调和诸药的作用。许彭龄善用甘草守中，配伍辛味或酸味药物，可使气血营卫有本，生化之源不竭，如此虚损可复。本方中甘草配桂枝、半夏辛甘合化通补阳气；诃子配甘草酸甘合化为肺阴；酸得甘助而生阴，辛与甘合而生阳，阴阳相生，调之使和。诸药合用，共奏益气扶正、活血化瘀、化痰止咳、降气平喘之功。

本研究发现和化定喘方联合西医基础治疗可明显降低AECOPD患者中医证候总积分、各主要中医证候积分、mMRC评分、CAT评分、PaCO2，提高PaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred（P〈0.05）。提示和化定喘方联合西医基础治疗对AECOPD疗效显著，不仅能改善患者咳嗽、咯痰、呼吸困难等临床症状，还能改善患者氧合情况，减轻气流阻塞水平，提高通气功能。因本研究经费有限，随访时间短，没有观察两组患者治疗后半年或1年内的急性加重次数、加重程度、住院次数、治疗费用的差异，以及和化定喘方治疗AECOPD的机制等。这些均可在以后的临床试验中进一步研究，以丰富许彭龄和化理论科学内涵，指导和化定喘方更好地应用于临床，为传承名老中医经验奠定基础。