28例阿来替尼致不良反应文献分析

刘 蔚，杨彦伟（河南大学第一附属医院，河南 开封 475001）

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因是一种跨膜受体酪氨酸激酶，可在多种恶性肿瘤中发生变异或与其他癌基因融合，是肿瘤的致癌驱动基因[1]。阿来替尼是一种高选择性的口服ALK抑制剂，临床研究表明其对ALK的抑制强度超过克唑替尼5倍，能抑制大多数临床可见的对克唑替尼耐药的ALK活性[2]。此外，临床研究表明阿来替尼具有高血脑屏障通透性和中枢神经系统（central nervous system，CNS）渗透性，与克唑替尼相比，阿来替尼显著改善患者无进展生存期（progression free survival，PFS）并延长了CNS进展时间[3]。该药于2014年最先在日本上市，2015年12月美国FDA批准阿来替尼用于克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者；2017年11月，FDA又批准阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线用药；2018年8月，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准了阿来替尼用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。随着阿来替尼在临床的广泛应用，其不良反应案例也陆续报道，但目前鲜有其ADR系统分析。本研究通过收集和分析阿来替尼致ADR的相关文献，探讨阿来替尼致ADR的发生情况与临床特点，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“阿来替尼”、“艾乐替尼”、“安圣莎”为中文检索词，以“alectinib”、 “Alecensa”、“CH5424802”、“RO5424802”为英文检索词，检索PubMed、Web of Science、CNKI和万方数据库中关于阿来替尼致ADR的个案报道，检索时间为自建库到2021年5月。逐篇阅读文献，剔除重复和临床资料不全报道，筛选出相关文献25篇，其中中文文献2篇[4-5]，英文文献23篇[6-28]。

1.2 方法

提取文献中患者的性别、年龄、阿来替尼用法用量、ADR发生时间、累及系统/器官、临床表现、不良反应分级、处理及转归，应用Excel软件进行统计分析。

2 结果

2.1 患者年龄与性别分布

28例不良反应个案报道中，女性20例（71.43%），男性8例（28.57%）。患者平均年龄63.11岁，主要集中在51 ～ 80岁（71.43%），其中年龄最小的34岁，最大的86岁，见表1。

表1 患者年龄和性别分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.2 ADR发生时间分布

28例患者中，ADR发生时间最短的为用药后10 d，最长的为635 d，ADR多发生在用药后180 d内（24例，85.72%），其中用药15 ～ 30 d内发生率最高，共8例（28.57%）。见表2。

表2 ADR发生时间分布Tab 2 Distribution of ADR occurrence time

2.3 阿来替尼给药剂量

28例不良反应报道中，13例（46.43%）患者口服阿来替尼600 mg，bid；7例（25.00%）患者口服阿来替尼300 mg，bid；1例患者因既往口服克唑替尼出现肾功能不全，故停用克唑替尼，肾功能好转后改为口服阿来替尼（140 mg，bid）治疗；另有7例患者未交待用法用量。

2.4 ADR关联性评价结果

参照相关判定标准，对28例ADR与阿来替尼相关性进行评价，关联性评价结果为“肯定”3 例，“很可能”15例，“可能”10例。

2.5 ADR累及系统/器官、临床表现及不良反应分级

阿来替尼所致ADR以呼吸系统（9例，32.14%）、皮肤及其附件（7例，25.00%）损害较为多见；其次为血液系统和泌尿系统（均为3例，10.71%）。按照不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）分级，3级及以上不良反应为17例（60.71%）。详见表3。

表3 ADR累及系统/器官、临床表现及不良反应分级Tab 3 Systems/organs involved in ADR, clinical manifestations and ADR classification

2.6 ADR处理与转归

28例ADR患者中，4例患者通过停药对症治疗后好转，未再继续使用此类药物；4例患者经停药对症治疗好转后继续原剂量使用；7例患者经停药对症治疗后好转，后续给予减量或间隔2周使用的给药方式；3例患者停药对症治疗后好转，后续给予脱敏治疗；7例患者停药对症治疗后好转，后续换用其他ALK抑制剂如布加替尼或劳拉替尼治疗；未停药者2例，1例严重脱发患者继续使用阿来替尼直到耐药，停药后脱发好转；还有1例水肿患者在对症治疗的同时继续应用阿来替尼。所有患者转归良好。

3 讨论

3.1 ADR与年龄、性别关系

阿来替尼在国内外上市时间短，故其所致ADR个案报道较少，截止到2021年5月，仅检索到英文文献23篇，中文文献2篇。发生ADR患者的平均年龄63.11岁，提示老年患者ADR发生比例较高，这可能由于老年患者各脏器功能减退，药物在体内清除减慢导致药物蓄积；且老年患者基础疾病较多，存在发生ADR的高危因素。此外，本研究发现女性ADR发生率明显高于男性（71.43% vs 28.57%），造成这种差异的原因并不清楚，可能与EML4-ALK融合基因更容易出现在女性患者[29-30]，使得女性患者应用ALK抑制剂的概率更高，因而发生ADR的概率更高有关，但尚需更多的数据加以证实。

3.2 不良反应与发生时间

阿来替尼致ADR多发生在用药后180 d内（24例，85.72%），因此建议在开始服用阿来替尼的6个月内，密切关注患者的不良反应，加强用药监测。4例ADR发生于用药1年以上，提示临床同时需要警惕长期治疗患者发生ADR的风险。

3.3 ADR与给药剂量

阿来替尼在日本推荐用量为300 mg，bid，我国及欧美推荐用量均为600 mg，bid。28例ADR病例中，13例患者口服阿来替尼600 mg，bid；7例患者口服阿来替尼300 mg，bid，提示阿来替尼的不同给药剂量均可能导致ADR的发生，但对于某些不良反应如超敏反应引起的皮肤损害，采用小剂量脱敏疗法或减少给药剂量可能在一定程度上可以降低不良反应的发生概率以及严重程度[31]。

3.4 ADR累及系统/器官、临床表现以及新的ADR

28例ADR患者中，以呼吸系统ADR最为多见，均表现为间质性肺炎，其中4例患者为3级及以上肺炎。阿来替尼常见的不良反应为便秘（36.00%）、疲乏（33.00%）、肌痛（24.00%）和外周水肿（23.00%），间质性肺炎的发生率仅为1.3%，3级及以上肺炎发生率为0.4%。ALK抑制剂引起间质性肺炎的机制尚不清楚，临床研究发现布加替尼和克唑替尼所致肺炎发生率相对更高，可能与这些药物靶点不完全相同、化学结构存在差异有关，如克唑替尼可以同时作用于ALK、ROS-1以及MET靶点，导致其与阿来替尼不良反应发生率存在差别[16,32]。但本研究提示阿来替尼同样也可以导致严重肺炎的发生，建议临床在使用该药时应注意加强监测。

随着阿来替尼在临床的广泛应用，其新的ADR也被陆续报道。如阿来替尼导致的DRESS综合症、急性胰腺炎、十二指肠溃疡穿孔、室颤以及自身免疫性溶血性贫血等，需要引起临床重视。

3.5 ADR处理及转归

28例患者经停药或对症处理后均好转，其中22例患者接受了其他ALK抑制剂、脱敏、减量或者继续原剂量治疗，耐受性良好。本研究中1例发生3级皮肤损害的患者，采取了脱敏治疗，而另1例发生3级皮肤损害的患者则采取了换用布加替尼治疗的方式，主要考虑布加替尼和阿来替尼的化学结构不同，交叉过敏的可能性相对较小。因此，对于发生不良反应的患者，是否可以接受再挑战，需要根据患者ADR的严重程度、ADR治疗效果、药物的理化性质、作用机制以及抗肿瘤疗效等因素，充分权衡利弊后做出选择。

综上所述，阿来替尼作为一种选择性的ALK抑制剂，其安全性优于一代ALK抑制剂克唑替尼[33]。但随着其在临床的广泛应用，所致ADR涉及全身多个系统/器官，且不乏严重和新的ADR。本研究通过对阿来替尼不良反应的文献进行分析，探讨阿来替尼致ADR的发生情况与临床特点，以期为临床安全用药提供参考。临床应提高对新型抗肿瘤药物不良反应的认识，加强用药监测，确保患者用药安全。