甜梦口服液治疗失眠的有效性和安全性的Meta分析

姚苗苗，张玉荣

1.西安高新医院临床试验机构，陕西 西安 710075；

2.西安医学院第一附属医院科研科，陕西 西安 710077

失眠是常见的睡眠问题，符合失眠症诊断标准的成年人10%～15%呈慢性化病程。失眠症是指尽管有适当的睡眠机会和睡眠环境，仍然对睡眠时间和睡眠质量不满意，且影响日间社会功能的一种主观体验[1]。失眠属于中医“不寐”范畴，是影响日间社会功能的一种主观体验，临床主要表现为入睡困难，或睡眠轻浅易醒、或频繁觉醒，醒后不能再睡，或多梦、或早醒，甚者彻夜不眠[2]。造成失眠的原因有很多，某些躯体疾病或精神障碍都是导致失眠比较常见的原因。临床常用治疗方法有药物治疗、中医治疗、心理治疗、物理治疗和综合治疗等[1]。甜梦口服液配方包含淫羊藿、茯苓、泽泻、黄芪、马钱子等17味中草药，具有养心安神、补肾健脾、益气和胃的功效，主治失眠健忘、视听减弱、食欲不振、心慌气短、脑功能减退等疾病[3]。有文献报道甜梦口服液对治疗各种失眠症有较好效果，但目前其尚未有报道大样本多中心的随机对照临床试验。本文通过文献检索应用Meta分析甜梦口服液治疗失眠症的疗效及安全性，为临床合理用药提供了循证依据。

1资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准 纳入标准：①实验设计：选取随机对照临床试验去玩内心，无论采用分配隐藏或盲法分组；②患者情况：患者的性别、年龄、种族不限；③研究对象：失眠患者西医诊断符合《中国成人失眠诊断与质量指南》[1]。干预措施：对照组采用其他治疗，试验组在其他治疗基础上加用研究药物；或者对照组采用其他治疗药物，试验组采用研究药物。两组在剂量、疗程方面均不限(甜梦口服液+其他治疗与其他治疗比较，甜梦口服液与对照药物比较)。结局指标：临床有效率、总有效率(治愈+显效+有效)、汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)总分、匹兹堡睡眠质量指数评分(pittsburgh sleep quality index，PSQI)、药品不良反应，研究中提及的不良反应作为判断不良反应的结局指标。排除标准：①在不同数据库中共有文献；②文献数据资料不齐全，且与作者联系未得到回复；③研究药物非甜梦口服液；④综述、病例报告、自身对照或无对照试验文献；⑤疗效评判不符合相关标准；⑥观察组和对照组均含有甜梦口服液。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆、Web of Science、Medline、Embase、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限从建库截止2020年9月。中文检索关键词包括“甜梦口服液”、“失眠”、“临床效果”、“对照”等；英文文献检索词：Tianmeng Oral、Insomnia、Clinical Effect、RCT。

1.3 文献质量评价与资料提取 从研究小组中随机选取两名专业研究者分别对所选文献的主题和摘要进行阅读，初步搜索和删除，后按照统一的文献内容提取方法对初筛文献全文阅读及信息提取，删除不符合研究目的和纳入标准的文献。两名专业研究者的检查结果需要互相进行核对，如遇分歧征求第三方意见确定。文献质量评价参考Cochrane系统评价员手册，考虑下列四方面因素：(1)随机分配方法；(2)分配隐藏、隐藏方案；(3)盲法；(4)退出或失访。

1.4 统计学方法 Meta分析采用RevMan 5.3软件进行。计数采用比值比(OR)，计量采用均数差(MD)，疗效分析统计量为两者95%CI，检验对研究结果进行异质性检验采用χ2检验，若P>0.10、I2<50%，提示研究结果间无统计学异质性，Meta分析采用固定效应模型进行；反之则采用随机效应模型进行Meta分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次输入检索关键词获得221篇文献，将多数据库共存文献进行删除，共删除88篇，之后通过阅读文章摘要与研究内容对比分析，共发现113篇与研究内容不符文献，予以删除，经核对共有22篇文献符合研究内容和相关标准。然后再进一步阅读全文内容，核对入选标准和排除标准不符合研究的共有8篇，予以删除，最终得到14篇文献[4-17]可以纳入本次研究，均为中文文献，无外文文献，纳入流程见图1。

图1 文献纳入流程图

2.2 方法学质量 在14项随机对照临床试验中[4-17]甜梦口服液的给药途径均为口服，用药方法为20 mL/次、2次/d的文献5篇，10 mL/次、2次/d的文献5篇，10 mL/次、3次/d的文献2篇，40 mL/d的文献1篇，10 mL/次、1～2次/d的文献1篇。甜梦口服液的生产厂家除1篇文献为山东京卫制药有限公司外，其余均为荣昌制药有限公司。患者包括住院及门诊，基本信息见表1。

表1 14项随机对照临床试验的基本信息

14篇文献[4-17]研究中共纳入1 391例患者，均采用随机对照平行设计，但随机化方法、是否采用分配隐藏、是否采用盲法均不清楚，因此存在选择性偏倚的可能，患者的纳入标准和排除标准均有明确的规定。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率

2.3.1.1 对不同状态适应证的有效率 本文所纳入的文献中有12篇文献[4-10，12-16]描述了临床有效率，本文研究根据纳入文献的不同状态适应证分为了3个亚组，即：“单纯失眠；抑郁/焦虑伴失眠；其他疾病伴失眠”。①单纯失眠该亚组共有2个研究，经质异性检验(P=0.29，I2=11%)，P>0.1且I2<50%，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组有效率为94.12%，对照组为69.60%，两组比较差异有统计学意义(OR=7.07，95%CI：2.78～17.98，P<0.000 01)。②抑郁/焦虑伴失眠亚组共有6个研究，经质异性检验(P=0.55，I2=0%)，P>0.1且I2<50%，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组有效率为90.81%，对照组为76.78%，两组比较差异有统计学意义(OR=3.06，95%CI：1.86～5.01，P<0.000 01)。③其他疾病伴失眠亚组共有4个研究，经质异性检验(P=0.57，I2=0%)，P>0.1且I2<50%，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组有效率为94.02%，对照组为50.63%，两组比较差异有统计学意义(OR=6.27，95%CI：3.43～11.48，P<0.000 01)，见图2。

2.3.1.2 单药/联合治疗的临床有效性 本文所纳入的文献中有12篇文献[4-10，12-16]描述了临床有效率，本研究根据纳入文献甜梦口服液是否联合其他治疗分为了两个亚组，即：“单用甜梦口服液；甜梦口服液联合其他治疗”。①单用甜梦口服液亚组共有两个研究，经质异性检验(P=0.17，I2=48%)，P>0.1且I2<50%，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组有效率为92.45%，对照组为68.57%，两组比较差异有统计学意义(OR=5.78，95%CI：2.49～13.44，P<0.000 01)。②抑郁/焦虑伴失眠亚组共有10个研究，经质异性检验(P=0.43，I2=1%)，P>0.1且I2<50%，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组有效率为92.64%，对照组为75.10%，两组比较差异有统计学意义(OR=4.27，95%CI:2.90～6.28，P<0.000 01)，见图3。

图3 试验组和对照组单药/联合治疗的临床有效性比较的Meta分析

2.3.1.3 临床总有效率 临床有总效率试验组高于对照组，试验组总有效率为92.61%，对照组为74.00%，两组比较差异有统计学意义(OR=4.51，95%CI：3.17～6.40，P<0.000 01)，见图2、3。

图2 试验组和对照组对不同状态适应证有效率比较的Meta分析

2.3.2 HAMD总分比较 本文所纳入的文献中有7篇文献描述了HAMD，本文研究根据纳入文献的研究适应证是抑郁还是焦虑伴失眠分为了两个亚组，即：“抑郁伴失眠；焦虑伴失眠”。①抑郁伴失眠亚组共有5个研究，经质异性检验(P<0.000 01，I2=99%)，P<0.1且I2>50%，质异性较高，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组两组HAMD总分比较差异有统计学意义(MD=-3.11，95%CI：-5.12～-1.11，P=0.002)。②焦虑伴失眠亚组共有两个研究，经质异性检验(P<0.000 01，I2=99%)，P<0.1且I2>50%，质异性较高，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组两组HAMD总分比较差异无统计学意义(MD=-4.73，95%CI：-12.04～-2.58，P=0.21)。HAMD总分试验组低于对照组，两组HAMD总分比较差异有统计学意义(MD=-3.57，95%CI：-5.41～-1.73，P=0.000 1)，见图4。

图4 试验组和对照组治疗失眠症HAMA总分比较的Meta分析

2.3.3 PSQI总分比较

2.3.3.1 不同状态适应证PSQI总分比较 本文所纳入的文献中有12篇文献[4-5，7-10，12-17]描述了PSQI，本文研究根据纳入文献的不同状态适应证分为了3个亚组，即：“单纯失眠；抑郁/焦虑伴失眠；其他疾病伴失眠”。①单纯失眠该亚组共有3个研究，经质异性检验(P=0.005，I2=81%)，P<0.1且I2>50%，质异性较高，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组两组PSQI总分比较差异有统计学意义(MD=-2.61，95%CI：-4.42～-0.80，P=0.005)。②抑郁/焦虑伴失眠亚组共有5个研究，经质异性检验(P<0.000 01，I2=98%)，P<0.1且I2>50%，质异性较高，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组两组PSQI总分比较差异有统计学意义(MD=-3.73，95%CI：-5.12～-2.35，P<0.000 01)。③其他疾病伴失眠亚组共有4个研究，经质异性检验(P<0.000 01，I2=98%)，P<0.1且I2>50%，质异性较高，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组两组PSQI总分比较差异有统计学意义(MD=-3.16，95%CI：-5.54～-0.78，P=0.009)，见图5。

图5 试验组和对照组治疗不同状态适应证PSQI总分比较的Meta分析

2.3.3.2 单药/联合治疗PSQI总分比较 本文所纳入的文献中有12篇文献描述了临床有效率，本文研究根据纳入文献甜梦口服液是否联合其他治疗分为了两个亚组，即：“甜梦口服液+其他治疗；单用甜梦口服液”。①甜梦口服液+其他治疗共有10个研究，经质异性检验(P<0.000 01，I2=98%)，P<0.1且I2>50%，质异性较高，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组两组PSQI总分比较差异有统计学意义(MD=-3.28，95%CI：-4.64～-1.93，P<0.000 01)。②单用甜梦口服液亚组共有2个研究，经质异性检验(P<0.000 01，I2=97%)，P<0.1且I2>50%，质异性较高，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组和对照组两组PSQI总分比较差异有统计学意义(MD=-3.17，95%CI：-6.14～-0.20，P=0.04)，见图6。

2.3.3.3 两组PSQI总分比较 PSQI总分试验组低于对照组，两组总的PSQI总分比较差异有统计学意义(MD=-3.27，95%CI：-4.40～-2.13，P<0.000 01)，见图6。

图6 试验组和对照组单药/联合治疗PSQI总分比较的Meta分析

2.3.4 不良反应 本次研究所选的14篇文献[4-17]内容中描述药物不良反应的文献有7篇，未描述是否存在不良反应的文献有6篇，表示未出现不良反应的文献有2篇。其中不良反应的主要表现为：头晕、恶心、嗜睡、增重、多食、口干、头晕、震颤、便秘等。7篇文献[5-6，8，11，14-16]经质异性检 验(P=0.49，I2=0%)，P>0.1且I2<50%，故采用固定效应模型。Meta分析显示，不良反应试验组发生率低于对照组，试验组发生率为6.21%，对照组为13.33%，两组比较差异 有 统 计 学 意 义(OR=0.45，95%CI：0.25～0.81，P=0.007)，见图7。

图7 试验组和对照组治疗失眠症的不良反应的Meta分析

2.3.5 发表偏倚 临床总有效率的倒漏斗图显示，所有点左右不对称分布，说明纳入文献存在发表偏倚的可能性较大，见图8。

图8 临床总有效率的倒漏斗图

3 讨论

失眠症是一种常见的睡眠障碍，可以由心理、生理、环境、药物、生活行为、疾病等多种因素导致，其主要临床表现为入睡困难、睡眠维持困难、睡眠质量下降、白天精神状态不佳、学习或工作难以集中注意力、容易烦躁、发怒等症状，严重影响患者的日常生活和工作，降低患者生活质量。甜梦口服液在明代《奇效良方》枸杞丸的基础上，经多年的临床实践加减而来[18]。具有养心安神、补肾健脾、益气和胃的功效，主治失眠健忘、视听减弱、食欲不振、心慌气短、脑功能减退等疾病。高血压、慢性胃肠炎、疼痛、精神分裂症、抑郁症等多种疾病患者可出现上述多种症状[19]。

本研究共纳入符合标准的文献14篇[4-17]。Meta分析显示，在临床疗效方面：试验组总有效率高于对照组，提示甜梦口服液对失眠症的疗效较好，值得临床借鉴。甜梦口服液可以降低HAMD评分及PSQI评分，显示其对于失眠症患者的睡眠质量及焦虑或抑郁状况的改善作用优于对照组。但在亚组分析中显示在治疗失眠伴焦虑状态时两组间HAMD评分差异无统计学意义，此亚组仅2篇文献，这可能与纳入文献数量较少及高质量文献较少有关。本研究中显示试验组的不良反应发生率低于对照组，具有统计学意义。因此本研究综合分析认为甜梦口服液未增加ADR的风险。考虑到本研究纳入的临床试验涉及的病例数有限，甜梦口服液药品说明书中并未详细记载该药物的ADR，且已报道的甜梦口服液的ADR为头晕、恶心、嗜睡、增重、多食、口干、头晕、震颤、便秘，因此在对失眠症患者进行临床用药时需要时刻关注患者各项生命体征和临床表现，预防药物不良反应发生，若出现异常情况，需立即终止服药，并结合不良反应和患者病情进行有效治疗处理。

此研究严格通过纳入标准和排除标准筛选病例纳入14项临床试验，疗效进行评价采用通用的评价标准，且每项临床试验中的两组患者的各项基本数据之间对比后差异性不显著，说明具有较好可比性，但仍存在以下因素影响研究结果的准确性。(1)经过一系列筛选后的14篇文献中3篇为数字随机，1篇为计算机随机，其余均未详细描述研究分组方法，文章的考究性不高，对研究的真实性无法考证，存在选择性实施性偏倚及测量性偏倚的可能。(2)大部分文献均为阳性结果，原因可能是甜梦口服液治疗失眠症的疗效较好，也可能是阴性结果未能发表，造成了发表偏倚。为获取更准确、更客观的相关结果，需要研究者们认真严谨的设计试验方案，随机化原则尽量采用双盲法等方式，提高结果的客观性。此外，也鼓励阴性结果的发表，避免发表偏倚、对药物疗效的了解研究不彻底。因此，本次研究的结果仅作为临床应用甜梦口服液治疗失眠症的参考，不能够作为确准研究，还需要再次进行多角度、多研究、高水平的临床试验研究进行证明，以便为日后研究此药物做准确依据。