不同剂量阿托伐他汀钙治疗对冠心病合并高血压患者血脂、血管内皮功能及动态血压水平的影响

宋晓燕，张毅，雷小宝，费利霞，王丽萍

1.西安理工大学医院药剂科，陕西 西安 710048；

2.西安理工大学医院内科，陕西 西安 710048；

3.西安交通大学附属红会医院心血管内科，陕西 西安 710054

受生活习惯及饮食结构变化的影响，我国冠心病、高血压的发病率逐年升高，而且多数患者为冠心病合并高血压[1]。冠心病是由冠状动脉发生粥样硬化使管腔狭窄或闭塞，导致心肌细胞发生缺血性坏死而产生的一种心脏病，分为急性冠状动脉综合征、稳定性冠心病两种类型[2]。高血压是以血压持续性升高为主要表现的常见疾病，是冠心病的独立危险因素，而且常伴随血脂异常，易诱发各种并发症，严重者危及生命健康[3]。因此，需积极控制冠心病合并高血压患者的血脂、血压水平，改善血管内皮功能，减少心脑血管事件带来的风险。阿托伐他汀钙是临床公认的降血脂药物，属于合成类的羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-COA)抑制剂。近年研究显示其不仅能够有效降低血脂，还能通过抗炎、抗氧化等控制血压，改善血管内皮功能[4]。那么，阿托伐他汀钙的这种作用是否呈剂量依耐性，相关研究较少。本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀治疗冠心病合并高血压的效果及可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2020年1月于西安理工大学医院门诊就诊且符合以下纳入和排除标准的106例冠心病合并高血压患者，按照随机数表法分为强化组和常规组各53例。强化组患者中男性30例，女性23例；年龄51～78岁，平均(62.50±5.87)岁；病程1～20年，平均(7.82±1.44)年；高血压分级：1级15例，2级28例，3级10例。常规组患者中男性31例，女性22例；年龄50～76岁，平均(63.20±5.92)岁；病程1～20年，平均(7.85±1.50)年；高血压分级：1级16例，2级25例，3级12例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合冠心病[5]及原发性高血压[6]相关诊断标准；②年龄50～80岁；③近期未服用他汀类药物。排除标准：①继发性高血压；②心、肝、肾功能严重不全者；③伴有严重心力衰竭者；④伴有恶性肿瘤者；⑤对他汀类药物过敏者。

1.3 治疗方法 两组患者均给予常规对症治疗，包括纠正水电解质平衡、酸碱平衡等。用药方案为氨氯地平(国药准字H20083524，常州制药厂有限公司，5 mg/片)+阿托伐他汀钙(国药准字H20051408，辉瑞制药有限公司，20 mg/片)，常规组氨氯地平剂量为5 mg/次，1次/d；阿托伐他汀钙剂量为20 mg/次，1次/d；强化组氨氯地平剂量为5 mg/次，1次/d，阿托伐他汀钙剂量为40 mg/次，1次/d。两组患者均连续用药1个月，治疗期间遵医嘱清淡饮食、按时作息、适当活动。

1.4 观察指标 ①血脂水平：于治疗前后采集患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪测定患者血脂水平，包括三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，采血前24 h禁止饮酒、避免高脂饮食。②血管内皮功能：于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血3 mL，分别采用硝酸还原酶法、放射免疫法检测内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平。③动脉血压：采用无创便携式24 h动脉血压监测仪(日本尼桑)监测患者动态血压，使用方法：将袖带固定在患者左上肢，检查充气是否合格，设置白天(8：00～20：00)隔30 min测量一次，夜间(20：00～8：00)隔1 h测量一次，患者在测量期间正常活动即可。测量指标包括：24 h平均收缩压(24 h SBP)、24 h平均舒张压(24 h DBP)、收缩压变异性(SBPV)、舒张压变异性(DBPV)。④不良反应：记录两组治疗过程中不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0软件对数据进行分析，计量资料符合正态分布且方差齐，以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对样本t值检验，两组间比较采用独立样本t值检验；计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血脂水平比较 治疗前，两组患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且强化组TG、TC、LDL-C水平明显低于常规组，HDL-C水平明显高于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的血脂水平比较(±s，mmol/L)

表1 两组患者治疗前后的血脂水平比较(±s，mmol/L)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

组别例数TG TC HDL-C LDL-C治疗后1.53±0.30a 1.82±0.39a 4.291 0.001强化组常规组t值P值53 53治疗前2.24±0.56 2.25±0.51 0.096 0.924治疗后1.59±0.37a 2.03±0.42a 5.723 0.001治疗前5.35±0.86 5.32±0.84 0.182 0.856治疗后3.28±0.72a 4.11±0.75a 5.812 0.001治疗前1.06±0.22 1.07±0.19 0.250 0.803治疗后1.54±0.31a 1.30±0.26a 4.318 0.001治疗前2.79±0.47 2.74±0.42 0.577 0.565

2.2 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较 治疗前，两组患者的NO、ET-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的NO水平升高，ET-1水平降低，且强化组患者的NO水平明显高于常规组，ET-1水平明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后的动态血压水平比较 治疗前，两组患者的24 h SBP、24 h DBP、SBPV、DBPV比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的24 h SBP、24 h DBP、SBPV、DBPV明显降低，强化组明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的动态血压水平比较(±s，mmHg)

表3 两组患者治疗前后的动态血压水平比较(±s，mmHg)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

组别例数24 h SBP 24 h DBP SBPV DBPV治疗后7.63±1.18a 8.70±1.29a 4.456 0.001强化组常规组t值P值53 53治疗前153.27±12.65 152.54±11.87 0.306 0.760治疗后121.49±9.85a 134.26±10.33a 6.513 0.001治疗前94.50±7.86 93.31±7.74 0.785 0.434治疗后81.36±6.50a 87.59±6.62a 4.889 0.001治疗前13.82±2.74 13.66±2.71 0.299 0.766治疗后9.15±2.10a 10.85±2.46a 3.826 0.001治疗前10.24±2.55 10.31±2.50 1.253 0.213

2.4 两组患者的不良反应比较 强化组患者治疗期间的不良反应总发生率为22.64%，与常规组的16.98%比较差异无统计学意义(χ2=0.532，P=0.465>0.05)，见表4。

表4 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

冠心病合并高血压是老年人常见疾病，冠状动脉粥样硬化的发生发展与多种因素有关，其中血脂异常是最重要的危险因素，其不仅会损伤血管内皮，还会增加斑块的形成[7]。因此，调脂是治疗冠心病合并高血压重要一步。阿托伐他汀钙是第三代他汀类药物，具有半衰期长、吸收快、易代谢等优点，是临床应用较为广泛的一种调脂药物。其主要作用机制是通过抑制HMG-COA和上调低密度脂蛋白(LDL)受体，使血清中LDL清除增多，从而降低TC和LDL-C水平；同时还能降低TG、升高HDL-C，但是其作用强度较弱[8]。阿托伐他汀钙说明书显示，其临床最大剂量为80 mg，但不良反应较多，推荐剂量为20 mg。因此，本研究探讨20 mg、40 mg剂量的阿托伐他汀治疗对冠心病合并高血压患者血脂、血管内皮功能及动态血压水平的影响。

本研究结果显示，强化组患者治疗后的TG、TC、LDL-C水平明显低于常规组，HDL-C水平明显高于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示40 mg剂量的阿托伐他汀钙的降脂作用更强。既往研究指出，阿托伐他汀钙治疗冠心病对剂量呈明显的依耐性，高剂量(40 mg)对各项指标的改善效果更好[9]。认为动脉粥样硬化的形成与血管内皮损伤有关，高血压、高血脂、炎性因子、氧化因子等的存在，会引起血管内皮结构及功能损伤，造成血管内皮的供体-NO生成减少、利用度下降，从而使脂质趁机进入血管内皮，发展为动脉粥样硬化斑块。ET-1和NO均由内皮细胞生成、分泌，其中NO能使血管舒张，EI-1能使血管收缩，当血管内皮损伤，NO/ET-1发生失衡，导致血管舒张作用降低、收缩功能增强，使血压升高[10]。NO/ET-1是临床评估血管内皮功能最常用的指标，本研究结果显示，强化组患者的NO水平明显高于常规组，ET-1水平明显低于常规组，说明高剂量的阿托伐他汀钙对血管内皮的改善作用更强。这与临床众多实验报道结果相符[11-12]，阿托伐他汀钙对血管内皮的改善作用与剂量有关，当提高其用量时，其内皮功能改善作用及抗炎作用会随之增强。

与常规诊室血压相比，动态血压能够更真实、全面地反映患者日常生活状态下的血压变化，预测及评估血压的价值更高[13]。血压变异性指个体在一定时间内的血压波动状况，可用24 h动态血压的标准差来反映。大量研究显示，高血压患者的血压变异性与患者血管内皮功能、动脉粥样硬化程度、代谢状态相关，因此探究患者的血压变异性有助于评估患者病情[14]。本研究结果显示，强化组患者的24 h SBP、24 h DBP、SBPV、DBPV均明显低于常规组，提示高剂量的阿托伐他汀钙可以增强血压控制效果，减小血压波动。曾勇等[14]在相关动物实验研究中指出，阿托伐他汀钙片具有较好的较好的降压效果，与其他降压药联用效果更佳。他汀类药物的不良反应较多，常见的有皮疹、胃肠道反应、肝功能损伤、肌肉毒性等，本研究中强化组和常规组患者的不良反应发生率相当，说明40 mg阿托伐他汀钙不良反应可控，较为安全，与既往类似报道结果一致[15]。

综上所述，高剂量阿托伐他汀钙应用于冠心病合并高血压患者的治疗，能更好地降低血脂，改善血管内皮，其降压作用更明显，且不会增加药物的不良反应。