胡桃醌抗肿瘤作用及机制的研究进展

王秋月 马芬芬 马雪 王畅 韩雨欣 姜瑜 辽东学院医学院 分子医学研究室

胡桃醌（Juglone，JG）是一种广泛存在于核桃楸新鲜根皮、枝皮和青果皮中的萘醌类成分，是核桃楸的主要抗癌活性成分。胡桃醌具有广泛的药理作用，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、调节免疫等。目前，胡桃醌作为一种潜在的抗肿瘤药物而受到广泛关注，其对多种恶性肿瘤有较强的抑制作用，如肝癌，乳腺癌，胰腺癌，口腔癌，宫颈癌等。本文将对国内外关于胡桃醌在肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭及细胞免疫等方面的作用及相关机制的研究进展做一综述。

一、胡桃醌的抗肿瘤作用

（一）胡桃醌与肿瘤细胞的凋亡及增殖

孙卉等[1]研究表明胡桃醌通过细胞表面死亡受体介导caspase-8的外源性途径及依赖各种细胞应激刺激，导致Bcl-2家族成员比例的改变，从而激活caspase-9，3的内源性途径来促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。邹翔等[2]研究表明胡桃醌通过活性氧介导JNK、p38信号通路，诱导人胃癌细胞的凋亡。有研究结果表明[3]胡桃醌通过线粒体途径诱导癌细胞凋亡，从而抑制癌细胞增殖；胡桃醌对恶性黑色素瘤也有一定的抑制作用[4]。综上所述胡桃醌对肿瘤细胞的抑制程度与药物浓度、作用机制密切相关，胡桃醌对肿瘤细胞的凋亡及增殖的机理仍需进一步深入研究。

（二）胡桃醌与肿瘤细胞的侵袭

Hui S等人[5]结果表明胡桃醌可以将细胞周期阻滞在G0/G1期，调控细胞由G1期至S期的转变，从而抑制癌细胞侵袭能力。张巍等人[6]研究结果表明胡桃醌将细胞周期阻滞在G2/M期。综上所述胡桃醌能够有效地阻止DNA的生成，进而阻止蛋白的生物合成，且作用与剂量成正比，有效的减弱肿瘤细胞的转移和侵袭能力，延缓肿瘤的发展。

（三）胡桃醌与细胞免疫

国内外对胡桃醌抗肿瘤作用的研究证明，胡桃醌能提高免疫力，从而达到抗肿瘤活性。Nam-Hun Kim等[7]最近研究发现，胡桃醌能够抑制脂多糖诱导的巨噬细胞炎性小体的激活，从而抑制炎症反应；另一方面，我们机体自身的免疫系统通过识别肿瘤细胞抗原，产生应答，进而与肿瘤排斥发挥作用。于晓红等人[8]通过对荷瘤小鼠抗肿瘤作用的免疫机制的研究，最终证实异常免疫状态能够发挥抗肿瘤作用。

二、胡桃醌抗肿瘤主要作用机制

对于胡桃醌抗肿瘤机制的研究，目前主要分为两种：直接作用与间接作用。直接作用是指抗癌活性物质干扰靶细胞合成核酸和蛋白质、跨膜转运葡萄糖，从而直接抑制癌细胞增殖作用；间接作用则是指抗癌活物质提高免疫细胞的增殖、分化，以增强免疫细胞的功能，发挥其抗癌活性。

（一）直接作用

1.干扰癌细胞的核酸合成

目前对于细胞mRNA转录的抑制作用有三种可能的作用方式：一是与启动子的调控位点结合，阻止结合其它转录因子；二是结合其它转录因子，从而抑制其作用；三是通过DNA高级结构的改变从而阻止转录。蔡小燕等[9]研究发现，胡桃醌作为DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂发挥作用；也可作为编码插入肿瘤细胞的DNA致使DNA编码发生改变，在之后细胞分裂、蛋白质转录中起决定性作用。王改丽团队[10]发现研究胡桃醌具有一定的诱导DNA，抑制mRNA转录的作用通过修饰RNA转录的起始前复合物的巯基基团直接导致mRNA的转录过程无法开始，从而阻断肿瘤细胞RNA的转录。Paulsen团队[11]的研究表明，胡桃醌可以降低肿瘤细胞P53基因的表达，使组蛋白H2AX磷酸化，从而诱导细胞发生凋亡。Aithal团队[12]的研究结果表明，胡桃醌通过氧化应激反应使DNA损伤以及DNA修复延迟，抑制黑色素瘤细胞的生长。

2.调控细胞周期、诱导细胞凋亡

细胞凋亡是细胞的程序性死亡，可通过半胱天冬酶（Caspases）的激活诱导细胞体积的缩小，周围细胞的脱离，核染色质的浓缩，核膜和核仁的碎裂及其它的生物化学变化，从而导致依赖线粒体途径的细胞凋亡。研究证实胡桃醌可通过激活Caspase-3蛋白酶，调控Bcl-2蛋白表达等调控多种蛋白质的表达或过表达从而导致细胞凋亡。王鹏等人[13]利用MTT、CCK-8和克隆形成方法检测胡桃醌对肝癌HepG2细胞的增殖抑制作用，发现胡桃醌能够抑制HepG2细胞增殖并诱导细胞凋亡。FangFang团队等人[14]发现胡桃醌抑制人卵巢腺癌细胞的增殖作用，并诱导人卵巢腺癌细胞凋亡。李岩团队[15]研究发现，胡桃醌对人肺癌细胞A549的生长抑制有作用且对细胞周期有很大影响，采用血清学和细胞学研究作为基础，经各项试验结果分析发现，A549的增殖在胡桃醌的作用下有明显的抑制效果，其作用机制是将癌细胞复制阻滞在S期，诱导其凋亡。曹军团队[16]研究发现胡桃醌对BXPC-3细胞有明显的抑制作用，并呈一定的剂量依赖性和时间依赖性。

（二）间接作用

近年研究发现胡桃醌可作用于细胞免疫和体液免疫，能够极大的提高自身免疫系统的活性，从而增强自身免疫力。有团队发现，用胡桃醌作为主要药效成分的HT，对不同免疫状态的小鼠机体免疫功能进行研究。李岩团队[17]利用绵羊红细胞诱导小鼠产生绵羊红细胞抗体及环磷酰胺，成功造模-小鼠免疫刺激模型，并研究发现胡桃醌使免疫功能恢复到正常水平，同时也使免疫状态过高的小鼠免疫反应下调，通过双向免疫调节作用来达到机体的自稳。

三、结语

核桃楸是地道的满族药材，胡桃醌作为核桃楸的活性成分具有多种药理活性。本文对胡桃醌抗肿瘤方面的作用机制进行了整理和总结。一方面胡桃醌可以通过自身结构对肿瘤细胞的DNA合成复制、mRNA的转录过程起到抑制作用，从而达到对肿瘤细胞增殖抑制的作用；并且由于胡桃醌具有强氧化性，作用于细胞核使其发生氧化还原反应，从而抑制肿瘤细胞核酸的生物合成。另一方面，胡桃醌可通过调节各种蛋白质的表达直接诱导细胞凋亡和调控细胞周期达到抗肿瘤作用。另外胡桃醌可以作用于细胞免疫和体液免疫，从而提高机体自身免疫力。

综上所述，胡桃醌作为一种天然来源的抗肿瘤有效成分，安全性较高，胡桃醌的联合用药对癌症病人的术后复发也具有很好的预防作用，减少化疗患者在治疗过程中的毒副作用。由于癌症的发病机制和时期的不同，对于胡桃醌如何影响肿瘤细胞恶性进展、具体机制及临床重要性还需要进一步的研究。