血栓弹力图对脓毒症患者凝血功能和病情严重程度的评估价值*

李晶菁，王 萌，张 霞，姜岱山*

（南通大学附属医院急诊科，南通 226001）

脓毒症是宿主对感染的反应失调,引起机体稳态失衡,从而造成危及生命的器官功能损害[1]。近年来,虽然医学在不断发展,但脓毒症的发病率和病死率仍很高,且存在地区差异,据统计2017 年全球脓毒症4 890 万例,与脓毒症相关死亡1 100 万例,占全球死亡人数的19.7%,其中在撒哈拉以南非洲、大洋洲、南亚、东亚和东南亚最高[2]。目前关于脓毒症发病机制仍未完全明确,比较公认的重要病理生理机制之一是炎症反应和内皮损伤,引起全身凝血系统活化,抗凝血因子消耗,纤溶系统受抑,并最终发展至弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）,引起器官功能损伤而导致死亡[3]。30%～50%的脓毒症患者会发生DIC,约占DIC 患者总数的50%[4-5]。脓毒症并发DIC 的病死率达28%～43%[6-8]。因此,脓毒症所致DIC 的早期识别和干预对临床诊治、提高抢救成功率、改善预后尤为重要。目前临床常用的凝血功能检测指标仅能评价凝血体系的一部分,不能评估整个凝血纤溶过程,而血栓弹力图（thrombelastography，TEG）反映的是从纤维蛋白原形成、血小板聚集、凝血、纤溶的整个动态过程,可实时反映患者凝血过程,更有利于临床对患者凝血功能的评估。迄今TEG 在国内已引入10 余年,可在床旁进行检测,快速、简洁,具有较强的实用性。本研究旨在观察TEG 在脓毒症早期的表现,分析其对凝血功能的评估价值及TEG 各指标与脓毒症严重程度序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）[9]的相关性,评估脓毒症严重程度的价值,为临床早期评估病情,尽早干预提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2018 年12 月—2020 年6 月入住南通大学附属医院急诊监护病房的脓毒症患者69 例,其中男43 例,女26 例；年龄21～89 岁,平均（69.13±12.99）岁；原发感染灶:呼吸道感染42 例,腹腔感染22 例,泌尿系感染3 例,皮肤软组织感染2例。根据有无休克分为脓毒症组25 例和脓毒性休克组44 例。再根据2016 年改良的日本急诊医学学会评分系统（modification of Japanese association for acute medicine score，W-JAAW）[10],总分≥4 分诊断为DIC,将脓毒性休克组分为DIC 组和非DIC 组。

1.2 入选标准 符合《第三次脓毒症和脓毒性休克定义国际共识》Sepsis3.0 提出的脓毒症和脓毒性休克的诊断标准[1]。

1.3 排除标准 存在已知的先天性凝血功能紊乱、进行抗凝治疗及患有血液系统疾病的患者；慢性肝肾功能不全的患者；急性心脑血管疾病患者；恶性肿瘤患者；多发创伤及大量失血患者。

1.4 研究方法 所有纳入研究的患者均在入院24 h内完成血常规、常规凝血指标及TEG 检测、患者病情严重程度评分。

1.4.1 常规凝血指标检测 包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血浆纤维蛋白原、抗凝血酶等。

1.4.2 TEG 检测 由重庆鼎润医疗器械有限责任公司的DRNX-Ⅲ血栓弹力图仪及TEG 检测盒进行,检测指标包括凝血反应时间（R 值）、血块生成时间（K值）、血块生成率（α 角）、最大宽度值（WA 值）、凝血综合指数（CI 值）等。

R 值:是血标本置于血杯中到第一块纤维蛋白凝块开始形成至振幅达2 mm 所用的时间,反映参加凝血启动过程的凝血酶等凝血因子的活性。K 值:指从R 时间结束至振幅达20 mm 所用的时间。α 角:是TEG 轨迹中从R 到K 之间的坡度,从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角,K 值和α 角反映了血块形成的速率,主要反映纤维蛋白的功能。WA 值:是指TEG 图像的最大垂直距离,反映正在形成血凝块的最大强度和硬度及血凝块的稳定性,主要反映血小板的聚集功能。CI 值:反映血样在各种条件下的综合凝血状态,在第一时间判断出低凝或高凝状态。

1.4.3 患者病情严重程度评分 SOFA 评分和急性生理学及慢性健康状况评分系统（acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHEⅡ）评分[11]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据处理。符合正态分布的数据以表示,采用独立样本t 检验；非正态分布数据以中位数（四分位数）[M（QL，QU）]表示,采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。计量资料采用t 检验。非正态分布的连续变量采用Spearman 秩相关进行相关性检验,所有检验均为双侧,P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 脓毒症组和脓毒性休克组患者一般资料比较两组患者性别、年龄、原发感染灶分布比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）,脓毒性休克组SOFA 评分和APACHEⅡ评分均高于脓毒症组（均P<0.05）,见表1。

表1 脓毒症组和脓毒性休克组患者一般资料的比较[n，M（QL，QU）]

2.2 脓毒症组和脓毒性休克组患者TEG 指标比较脓毒性休克组较脓毒症组R 值、K 值延长（均P<0.05）,α 角、WA 值、CI 值减小（均P<0.05）,见表2。

表2 脓毒症组和脓毒性休克组TEG 指标比较[M（QL，QU）]

2.3 脓毒性休克组中DIC 组与非DIC 组TEG 指标比较 DIC 组的R 值和K 值显著大于非DIC 组（均P<0.05）,α 角、WA 值和CI 值显著小于非DIC 组（均P<0.05）,见表3。

表3 脓毒性休克DIC 组和非显性DIC 组TEG 指标比较[M（QL，QU），]

表3 脓毒性休克DIC 组和非显性DIC 组TEG 指标比较[M（QL，QU），]

2.4 SOFA 评分与TEG 各指标的相关性分析 SOFA 评分与R 值、K 值呈正相关（均P<0.05）,与α 角、WA 值、CI 值呈负相关（均P<0.05）,见图1。

图1 SOFA 评分与TEG 各指标相关性分析

3 讨 论

目前的研究[12-14]认为脓毒症时机体遭受严重感染后发生过度的炎症反应,激活凝血纤溶系统,凝血功能紊乱继而促发细胞因子释放和炎症,两者相互促进,形成恶性循环,共同形成了脓毒血症的病理生理过程。正常的凝血系统处在抗凝和促凝的一个平衡状态,传统的凝血指标只能反映凝血过程的一个阶段,难以诊断早期代偿期的消耗性凝血病。TEG 以图型显示的方法,客观反映了从最初凝血物质激活和纤维蛋白形成,到纤维蛋白血小板交互连接和血块凝缩,到最后血块溶解的全部过程,可动态检测脓毒症凝血功能变化[15]。且操作简单可重复,目前在临床上已广泛用于指导成分输血,评估肝素等抗凝治疗效果,但在脓毒症中用TEG 评估的时机仍不清楚,需要进一步的临床实验证实。

本研究用TEG 评估脓毒症的早期阶段凝血功能。脓毒症时凝血系统激活、凝血物质增多、抗凝物质减少、纤溶激活物减少、纤溶活性降低,导致血液处于高凝状态,但随着病情的加重,凝血因子消耗和纤溶激活而转变为低凝状态。本研究显示脓毒性休克组较脓毒症组患者R 值和K 值延长,α 角、WA值、CI 值减小,提示低凝状态。这可能与脓毒性休克患者较脓毒症病情急剧恶化,凝血系统迅速激活,大量的凝血因子消耗,更早进入低凝状态有关,因此早期的低凝状态也更加提示疾病的病情恶化及严重程度。国内外多项研究[16-20]也证实,随着病情严重程度的增加,患者更显示出低凝状态,发现早期TEG 指标显示严重脓毒症组较脓毒症组呈低凝状态。S.R.OSTROWSKI 等[18]将50 例严重脓毒症患者根据入院时分为高凝组、低凝组和正常组,低凝组28 d 病死率高于正常组,也提示早期的低凝状态与病情严重程度相关。P.B.WASSION 等[19]评估了感染性休克患者的TEG,存活组更倾向于高凝转态,而死亡组呈现更为低凝的状态。本研究结果与上述研究结果相似,随着脓毒症的病情加重凝血功能恶化,呈现更低凝状态,但本研究系回顾性研究,且样本量有限,不排除研究结果存在一定程度的偏倚。

脓毒症凝血功能恶化,可进展到DIC,与器官功能衰竭和不良预后相关。目前研究[21]认为脓毒症并发DIC 的发病机制包括促凝物质上调,激活组织因子介导的外源性凝血途径和通过血管性血友病因子诱导血小板活化,抗凝物质下调,抑制蛋白C、抗凝血酶、组织因子途径抑制物介导的抗凝途径,以及激活纤溶酶原激活物抑制物-1 和凝血酶激活的纤溶抑制剂产生纤溶抑制作用；此外,毛细血管内皮受损,使血管内皮生理性抗凝血物质减少或功能下降,血管内皮细胞促凝血机制加强,纤溶系统受损,加剧了凝血过程。由此可见,DIC 作为一个综合征,既是脓毒症启动的原因,又是其病理生理作用转化的结果。它不是一个独立的疾病,而是众多疾病复杂病理过程的中间环节。因此及时诊断和阻断DIC 的发展,可以阻断疾病的发展进程,改善生存。但目前尚缺乏DIC统一的诊断标准,而多种DIC 评分如国际血栓与止血委员会（International Society of Thrombosis and Hemostasis，ISTH）与JAAW 评分等仍是目前应用最广泛的DIC诊断工具。JAAW 评分与其他DIC 评分相比,对病情严重程度及预后的判断具有更高的敏感性和特异性[22-23]。而Sepsis3.0 已经摒弃全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的诊断标准,且SIRS 不能反映凝血/纤溶的存在,而抗凝血酶活性与预后显著相关,因此日本血栓形成与止血协会提出了抗凝血酶活性代替SIRS 的改良的JAAW 评分,依据这个评分本研究将脓毒性休克患者分为DIC 组和非DIC 组,并比较两组TEG 指标,发现DIC 组较非DIC 组R 值、K 值显著延长,α角、WA 值、CI 值明显下降,显示脓毒性休克DIC 组患者处于更低凝状态,提示更严重的凝血功能障碍,TEG 中各指标的低凝状态提示脓毒性患者更高DIC的风险。当然各种DIC 评分系统对DIC 的诊断还应密切结合临床。

本研究中,TEG 各指标提示脓毒性休克组较脓毒症组,脓毒性休克DIC 组较非DIC 组患者处于更低凝状态。通常给凝血酶原时间延长者输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子,给血小板计数下降者输注血小板；TEG 有助于决定脓毒症患者是否需要抗凝治疗,因为大多数凝血酶原时间延长、血小板计数下降的脓毒症患者处于高凝状态,适当的抗凝治疗可能更让患者获益。在创伤及外科手术领域,TEG 已作为有效的指导血制品输注的工具[24]。

脓毒性休克患者多伴有脏器功能不全,尤其是肾功能不全,需肾脏替代治疗,因影响因素太多,仅根据凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间决定血液透析的抗凝方案准确性不足,可能将处于高凝状态的患者判定为低凝状态,导致抗凝不当,降低治疗效果,增加并发症及医疗费用；应用TEG 全面判断凝血状态,有助于制定合理的抗凝方案,提高血液透析疗效。

TEG 除能较准确评价患者凝血状态外,在脓毒症患者的病情严重程度评估中具有一定的价值,本研究中,SOFA 评分与TEG 各指标呈很好的相关性。因此,动态监测TEG 中各指标变化不仅有助于判断脓毒性休克患者合并DIC 的风险,评估血栓、出血风险,还能指导临床病情评估,并给予及时有效准确的干预治疗。当然本研究样本量偏少,只是TEG 在脓毒症中的初步研究,后期仍需要大规模多中心前瞻性研究,进一步探讨TEG 在脓毒症诊断和治疗中更多的价值。