宫颈高级别鳞状上皮内病变相关因素分析与预测*

李素玉，郑祥钦，陈瑜沙，戴丽玉，林 元，衣 欢，潘吴媛

(福建省妇幼保健院 福建医科大学附属医院，福州 350001)

宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelialneoplasia，CIN)是与宫颈浸润癌密切相关的一组宫颈病变。2014年世界卫生组织(WHO)将CINⅠ、p16染色阴性的CINⅡ归为低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)，将p16染色阳性的CINⅡ、CINⅢ归为高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)。一部分LSIL可自然消退，而一部分病变则会进展为HSIL。HSIL是宫颈癌前病变，若未经干预或治疗不恰当，约1/3转变为宫颈癌[1]。宫颈癌是一种最常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁着女性生命健康。2018年全球约有569847例新发宫颈癌病例、311365例死亡病例[2]，我国每年约有14万例新发病例、37000例死亡病例[3]，宫颈癌的发病率与病死率居女性生殖道恶性肿瘤首位[4]。有报道称，30岁以上HSIL者5年内进展为癌的风险为7%[5]，早期发现和诊断HSIL并给予恰当的治疗，是预防宫颈癌的重要手段，对于降低宫颈癌的发病率有着重要意义。为此，本研究回顾性收集慢性宫颈炎、LSIL、HSIL及宫颈癌病例的临床病理资料，研究影响患HSIL或宫颈癌风险的相关因素并构建患病风险预测模型，为临床实践提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2019年6月至2021年1月于福建省妇幼保健院宫颈疾病诊治中心就诊的慢性宫颈炎、LSIL、HSIL及宫颈癌病例。纳入标准：(1)在该院诊治并开展阴道镜检查和HPV检测，临床病理资料完整；(2)经该院阴道镜下宫颈活检病理诊断证实为慢性宫颈炎、LSIL、HSIL或宫颈癌。排除标准：(1)病例资料不完整，包括姓名、年龄、联系电话等基本信息不完整者(无法用以开展临床病理资料等数据收集、核验者)、未开展阴道镜检查者或无HPV检测结果者。(2)在该院未作出明确诊断或诊断为宫颈管黏膜上皮瘤样增生(cervical glandular intraepithelial neoplasia，CGIN)。(3)均为汉族，不包括港澳台或外籍病例。

1.2 研究方法 (1)回顾性收集该院于2019年6月至2021年1月间诊治全部宫颈疾病病例的诊疗记录，对数据进行整理：根据患者姓名、性别、年龄、联系电话、身份证号等病例个人信息综合判定N条诊疗记录是否源自同一病例；源自同一病例的N条记录相关信息，整理融合进同一诊疗记录、其它重复诊疗记录剔除；同一病例仅保留一条合并后的最严重的诊疗记录。(2)根据病例个人信息进一步收集核实各病例的临床病理情况(包括临床症状，醋酸白色上皮、镶嵌、点状血管等阴道镜检查结果，HPV检测结果及病理检测结果等)；(3)根据纳入排除标准纳入研究对象，分析患HSIL或宫颈癌的风险与阴道镜检查结果及HPV检测结果间的关联性，运用逐步回归法构建多变量logistic模型筛选患病风险相关因素、构建患病风险预测模型；(4)利用模型对不同HPV检测结果和(或)阴道镜检查结果患者的患病风险进行预测。

1.3 评价指标 HSIL+率(%)=(HSIL及宫颈癌例数÷病例总数)×100%，用以说明在宫颈疾病患者中患HSIL或宫颈癌的概率/风险。用比值比(odds ratio，OR)及其可信区间评价HSIL+率与各因素间是否存在关联性及关联的强度。

1.4 统计学方法 应用SAS 9.4统计软件进行数据整理、筛选与统计分析。计量资料若呈偏态分布，则采用中位数M、极值及四分位数间距(25%分位数Q1、75%分位数Q3)表示，采用Wilcoxon秩和检验进行组间比较；计数资料用χ2检验比较组间率/构成比的差异；利用logistic逐步回归分析方法筛选影响因素(α入=α出=0.05)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本情况 福建省妇幼保健院于2019年6月至2021年1月间共诊治宫颈疾病12835人次。经数据清洗整理后，该院共诊治宫颈疾病6577例，其中符合本研究对象纳入剔除标准5147例，占78.26%(5147/6577)。5147例研究对象中，慢性宫颈炎占59.74%(3075/5147)，LSIL占23.33%(1201/5147)，HSIL占15.00%(772/5147)，宫颈癌占1.92%(99/5147)。研究对象年龄最小17岁、最大87例，呈偏态分布，中位年龄为41岁(Q1=32岁，Q3=49岁)。以HSIL和宫颈癌为HSIL+组，慢性宫颈炎和LSIL为对照组，则年龄中位数分布的组间差异无统计学意义(Z=-0.42，P=0.67)；已绝经者占比，在HSIL+组中为19.40%(169/871)，在对照组中为19.74%(844/4276)，组间差异无统计学意义(χ2=0.05，P=0.82)。

2.2 HSIL+率相关因素的单因素分析 研究对象按其临床症状(X1)、醋酸白色上皮(X2)、镶嵌(X3)、点状血管(X4)等阴道镜检查结果，以及HPV16型(X5)、HPV31型(X6)、HPV33型(X7)、HPV58型(X8)是否阳性的分组情况见表1，可见X1～X8各因素与HSIL+率间的关联性均有统计学意义，关联强度(OR值)以点状血管(X4)最强、镶嵌(X3)次之。

表1 HSIL+率相关因素的单因素分析结果

2.3 HSIL+率相关因素间的关联性分析 在X1～X8两两间列联系数值中，以镶嵌(X3)与点状血管(X4)间的列联系数值相对较大(0.36)，在其它因素间的列联系数值均较小或关联无统计学意义,见表2。

2.4 HSIL+率相关因素的多因素分析 鉴于HSIL+率相关因素较多，为了得到各相关因素调整后的优势比，故以X1～X8为自变量、以是否患HSIL或宫颈癌Y为应变量，采用逐步回归法构建多变量logistic模型以筛选HSIL+率的独立危险因素(α入=α出=0.05)，则依次纳入了X4、X5、X2、X7、X8、X3、X6变量，无剔除变量，进入方程中的自变量及有关参数的估计结果见表3。

表2 HSIL+率相关因素两两间列联系数值

表3 进入方程中的自变量及有关参数的估计值

2.5 HSIL+率的预测 利用模型可对不同HPV检测结果和(或)阴道镜检查结果患者的患HSIL或宫颈癌的风险进行预测。

2.5.1 根据HPV检测结果预测HSIL+率 对于醋酸白色上皮、镶嵌、点状血管等阴道镜检查结果阴性者(X2、X3、X4均为阴性者)的HSIL+率预测值，若其HPV16、31、33、58型四型检测结果均为阴性时为3.67%；若其HPV16型或HPV33型阳性时为14.04%～14.46%、若其HPV31型或HPV58型阳性时为8.54%～8.88%；若其HPV16型和HPV33型均阳性时为42.02%、均阴性时为19.27%，HPV16型和HPV33型某一种型别阳性同时合并HPV31型和HPV58型某一种型别阳性时为28.59%～30.17%；若为HPV16型和HPV33型均阳性同时合并HPV31型和HPV58型某一型阳性时为63.97%～64.94%，HPV16型和HPV33型某一型阳性同时合并HPV31型和HPV58型均阳性时为50.58%～51.42%；若四型均阳性时为81.95%(表4)。

表4 阴道镜检查无异常者不同HPV检测结果的HSIL+率预测值

2.5.2 根据阴道镜检查结果预测HSIL+率 对于HPV16、31、33、58型四型检测结果均为阴性者(X5、X6、X7、X8均阴性者)的HSIL+率预测值，若其阴道镜检查结果无醋酸白色上皮、镶嵌或点状血管时为3.67%；若仅有醋酸白色上皮或镶嵌时为10.03%～10.17%;若仅有点状血管时为21.65%；若有点状血管且合并有醋酸白色上皮或镶嵌时为44.71%～45.10%;若无点状血管仅有醋酸白色上皮和镶嵌时为24.89%；若有醋酸白色上皮、镶嵌和点状血管时为70.62%(表5)。

表5 HPV检测结果阴性者不同阴道镜检查结果的HSIL+率预测值

2.5.3 根据HPV检测结果及阴道镜检查结果预测HSIL+率 对于HPV16型或33型阳性、HPV31型及58型阴性者(X5或X7阳性，X6及X8阴性者)的HSIL+率预测值，若其阴道镜检查结果无醋酸白色上皮、镶嵌或点状血管时为14.04%～14.46%；若仅有醋酸白色上皮或镶嵌时为32.34%～33.44%，若仅有点状血管时为54.23%～55.07%；若有点状血管且合并有醋酸白色上皮或镶嵌时为77.62%～78.46%;若无点状血管仅有醋酸白色上皮和镶嵌时为58.69%～59.51%；若有醋酸白色上皮、镶嵌和点状血管时为91.15%～91.42%(表6)。

表6 HPV16型或33型阳性者不同阴道镜检查结果的HSIL+率预测值

3 讨 论

宫颈疾病包括宫颈炎症、宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌。宫颈癌是妇科恶性肿瘤中发病率最高的疾病，其中鳞状细胞癌约占75%～80%[6]。准确规范地处理宫颈病变，特别是HSIL，是预防宫颈癌的重要手段。由于LSIL和HSIL是连续的病变，组织形态学上并没有一个截然的分界线，总有个别病例处于交界的位置上，从而让诊断者难以下决心。因此，本研究分析影响罹患HSIL或宫颈癌风险的相关因素并构建罹患风险预测模型，以期为预判病变性质、增进医患沟通、制定个体化治疗方案等临床实践提供科学依据和实践参考。

2014年WHO在子宫颈癌筛查方面提出用HPV分型检测作为子宫颈癌筛查的初筛方法[7]。美国阴道镜和子宫颈病理学会(American Society of Col-poscopy and Cervical Pathology，ASCCP)2019版[8]指南针对25～65岁初筛建议为HPV初筛、细胞学初筛以及二者的联合筛查。考虑到美国年轻人HPV疫苗接种率越来越高，在疫苗接种后的人群当中，细胞学筛查的效率低，2020年7月美国癌症协会(The American Cancer Society，ACS)发表的子宫颈癌筛查指南更新[9]并建议25～65岁女性首选每5年HPV检测进行宫颈癌筛查。HPV感染与宫颈病变的发生发展密切相关[10]，高危型HPV持续感染是宫颈癌重要致病因素，但并非所有感染HPV者均罹患宫颈癌，宫颈癌为多因素综合作用[11]，有10%的宫颈癌患者HPV检测始终阴性[12]。单独的HPV检测可确定感染的型别，却无法判断感染持续时间及确定宫颈病变的程度[13]。我国人口基数大，HPV疫苗覆盖面十分有限，而阴道镜检查开展相对普遍。据马莉等[14]报道，用高危型HPV检测作为中国子宫颈癌筛查的初筛手段具有阳性预测值低(30.94%)等特征。本研究入组的病理以HSIL 和癌为研究终点，剔除了宫颈管黏膜上皮瘤样增生(CGIN)，在预先开展的单因素分析时HPV18 型是否阳性对患病风险的影响无统计学意义，因此HPV18 型未纳入本文分析。由本研究表1、表2分析结果可见,研究对象罹患HSIL或宫颈癌的风险与其临床症状，醋酸白色上皮、镶嵌或点状血管，HPV16、31、33或58型阳性情况等8个纳入研究因素在单因素分析时均存在显著关联(P均<0.001)；在单因素分析时，依次以点状血管、镶嵌、HPV16型是否阳性的影响程度较大(OR值较大)；上述8个因素间，仅镶嵌与点状血管间的列联系数值相对较大(0.36)，其他因素两两间列联系数值均较小或关联无统计学意义，提示构建患HSIL或宫颈癌的风险预测模型时，应综合考虑阴道镜检查结果及HPV检测结果。

由本研究构建的多变量logistic模型可见：在本研究纳入分析的8个因素中，除临床症状外的其他7个因素均是影响患HSIL或宫颈癌风险的独立危险因素(表3)，其中有无点状血管、HPV16型是否阳性、HPV33型是否阳性与患病风险间存在强关联(OR均>3.0)；所构建的logistic模型具有良好的拟合优度(预测的正确率为71.7%)，可在临床实践中用以根据患者不同时期的阴道镜检查结果及HPV检测结果对其患病风险进行动态预测(部分预测结果可见表4、5、6)等，可为增进医患沟通、及时采取/动态调整防治措施等临床实践提供科学依据和实践参考。

目前国内外对于HPV多重感染与宫颈病变严重程度间关联性的研究结论不一。Lee等[15]认为，多重感染发生宫颈癌的危险高于单一型别感染者。张建明等[16]研究结果提示，随着宫颈病变程度的加重，HPV多重感染有增加趋势，认为HPV多重感染可能促进宫颈癌的发生。然而，赵爽等[17]研究结果提示，HPV多重感染率并不随着宫颈病变级别的增加而增加，认为HPV多重感染不增加宫颈病变的严重程度。这可能与不同研究间存在研究对象差异(包括人群HPV感染型别、病例临床严重程度存在差异等)、计算多重感染率时纳入分析的HPV型别构成存在差异、宫颈病变严重程度评价标准不一等有关。我国HPV感染的流行病学筛查未见大样本的报告，但由王兰芳等[18]研究结果可见HPV16、31、33、58型均是我国女性常见的HPV感染型别，故本研究结合本研究对象的HPV检测结果特征，仅纳入分析了对本研究对象患病风险有显著影响的四种高危型HPV(HPV16、31、33、58型)。由本研究结果可见，在HPV16、31、33、58型中HPV的多重感染与宫颈病变严重程度间关联密切，其中尤以HPV16、33型影响显著。Demarco等[19]回顾KPNC数据中1万多例25～65岁有HPV结果的筛查资料，发现HPV16型阳性，根据宫颈细胞学筛查结果的不同，CINⅢ+当前风险波动在5.3%～60%。本研究发现的HPV16型是否阳性(X5)的OR值4.29(95%CI：3.58～5.13)是与之相符合的。此外，本研究尚发现在排除其他因素影响后，HPV33型对患病风险的影响甚至略高于HPV16型，可能与既往的研究终点大部分都是以CINⅢ+，而本研究结局终点以HSIL+率相关。结合表4、5、6预测结果可见，临床上对于预测HSIL+率HPV33型应加以重视；本研究入组的病理以HSIL和癌为研究终点，剔除了宫颈管黏膜上皮瘤样增生(CGIN)，在预先开展的单因素分析时HPV18型是否阳性对患病风险的影响无统计学意义，因此HPV18型未纳入本文分析。

综上所述，阴道镜检查结果及HPV检测结果均是影响患HSIL或宫颈癌风险的相关因素；根据阴道镜检查结果及HPV检测结果构建的患病风险预测模型可为临床实践提供参考；HPV16、31、33、58型的多重感染与宫颈病变严重程度间关联密切。