利巴韦林联合索磷布韦及达拉他韦治疗基因1b型低病毒载量慢性丙型肝炎疗效

周静 陆宇红 王欣

丙型肝炎病毒(HCV)感染作为一类引起全球患者肝硬化进程加快的公共卫生问题，可引起肝细胞癌进而导致患者死亡[1]。在直接抗病毒药物(DAA)上市前，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗方案是我国丙型肝炎患者的主要治疗方案，但其局限性较大，且患者可能不能耐受药物反应[2]。索磷布韦、达拉他韦等直接抗病毒药物的上市虽然在国外报道取得良好效果，但因进口药物价格昂贵在我国临床应用不多[3-4]。本试验选择近年收治的基因1b型低病毒载量慢性HCV感染患者参与研究，探讨利巴韦林、索磷布韦及达拉他韦联合使用的价值。

资料与方法

一、基础资料

对90例2018年8月至2020年8月因基因1b型低病毒载量慢性HCV感染来我院治疗的患者进行抽签分组，按照抽中单数和双数的不同将其分别纳入A、B两个组别，使得两组人数对等，两组别中A组包含126例男性和19例女性；年龄40～75岁，平均(52.31±5.86)岁；病程均在1～7年之间，平均值为(3.38±0.71)年；B组包含24例男性和21例女性；年龄42～71岁，平均(52.46±5.91)岁；病程均在1～6年之间，平均(3.74±0.68)年；比较各组患者性别、年龄、病程等人口学信息差异无统计学意义(P>0.05)，可比性良好，本试验在伦理审核后方通知患者进行相关操作。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准 (1)参照《丙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]有关标准，所有患者经相关检查确诊为基因1b型慢性HCV感染；(2)40～75岁；(3)102IU/mL≤血清丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)<105IU/mL；(4)患者和家属知晓研究目的、方法并签字同意。

(二)排除标准 (1)因乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒等不属于HCV的病毒而入院；(2)因药物或自身免疫缺陷及其他原因所致肝病；(3)曾经有肝移植史或肝脏相关手术史；(4)已患有恶性肿瘤，且生存时间不足1年。

三、方法

(一)A组 在对症干预、饮食调整、营养支持等常规治疗基础上给予聚乙二醇干扰素α皮下注射(厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字A20160001)，180 μg/次，1次/周，注射同时间段再加用利巴韦林片(天津太平洋制药有限公司，国药准字H19999324)，400 mg/次，2次/d，服药12周后可评价疗效。

(二)B组 在A组常规治疗及用药干预基础上再加用达拉他韦(上海中美施贵宝制药有限公司，国药准字J20171011，60 mg/次，1次/d)+索磷布韦(Gilead Sciences Ireland UC，注册证号H20170365，400 mg/次，1次/d)，12周后可评价疗效。

(三)观察指标 (1)比较患者治疗期间HCV RNA转阴率及治疗结束后持续病毒应答(SVR)发生率，分别在治疗开始4、8、12周后抽取空腹静脉血5 mL，离心后采用荧光定量聚合酶链式反应(PCR)检测HCV RNA，以HCV RNA<15 IU/mL为转阴[6]；嘱患者在治疗期结束后每4周来院接受采血检查，HCV RNA持续转阴为SVR。(2)比较两组治疗前后肝功能指标，分别于治疗前及治疗12周结束疗程时抽清晨时空腹肘静脉血液5 mL，离心并以双抗体夹心酶联免疫吸附法检测ALT、TBil水平，以酶速率法检查AST水平，仪器选自Beckman Coulter Inc 提供的AU5800型全自动生化仪，同时购买相关配套的试剂器材。(3)比较患者治疗时段内不良反应发生状态(包括胃肠道反应、头晕乏力、血压异常、血糖增高)。

四、统计学方法

通过SPSS 19.0统计软件处理数据，计数资料用百分比(%)表示，采用χ2检验，计量资料以(均数±标准差)表示，两组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组HCV RNA转阴及SVR发生情况比较

两组各时段HCV RNA转阴率、SVR发生率无明显差异(P>0.05)；两组治疗8周、12周HCV RNA转阴率比治疗4周更高(P<0.05)。见表1。

表1 两组HCV RNA转阴及SVR发生情况比较(例数，%)

二、两组治疗前后肝功能指标比较

B组接受12周治疗后血清AST、ALT水平比治疗前低，也比同时段A组分泌水平低(P<0.05)；两组接受12周治疗后血清TBil水平比治疗前显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标比较(U/L，±s)

三、两组治疗期间不良反应发生情况比较

A组不良反应总发生率为31.11%，与B组46.67%比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗期间不良反应发生情况比较(例，%)

讨 论

HCV相关肝硬化作为引起肝细胞癌的主要危险因素之一，如果未得到有效治疗会加快病情恶化[7]。既往报道表明聚乙二醇干扰素在治疗基因1b型HCV感染时，能使患者在机体内产生持续不间断的病毒学作用机制，但关于DAA治疗对其影响还需大量研究进行证实[8-9]。

本研究结果显示，两组各时段HCV RNA转阴率、SVR发生率均无明显差异；两组治疗8周、治疗12周HCV RNA转阴率比治疗4周更高，差异明显。聚乙二醇干扰素能有效清除HCV，并在5～8周内达到稳定血药浓度，在对肝脏进行清理的同时还能减少自身被肾脏所代谢及清除的发生率，因而在8周后可保持长久稳定的药物浓度，其抗病毒作用及免疫能力均良好[10]。利巴韦林可被腺苷激酶磷酸化为单磷酸，进而减缓机体鸟苷酸的生成，使HCV病毒的抑制受到干扰，且患者均属于低病毒载量，对HCV RNA复制的抑制作用更明显[11]。

本研究结果显示，两组接受12周治疗后血清TBil水平比治疗前低，B组接受12周治疗后机体AST、ALT水平比治疗前低，也比同时段A组低，提示加用DAA后可明显改善患者肝功能。索磷布韦、达拉他韦等一般加用于当前常规治疗方案，既往已在高载量HCV感染患者中的治疗中取得良好效果，但出于生物经济学效应考虑，HCV感染病毒载量较低时，患者可优先使用以往经验性的普通药物注射剂口服搭配手段，且可能获得与加用DAA后相同的效果[12]。达拉他韦作为NS5A抑制类药品的一种，能抵抗NS5A向磷酸化转化，通过换掉其细胞内部定位使得HCV复制受到干扰，并进一步阻止其子代病毒侵袭发展[13]。索磷布韦能采用碱基化或糖基化方式修饰核苷类似物，在NS5B催化活性位点竞争作用于酶的底物，终止延伸核酸链，实现HCV生命周期的阻断，因而能更好地改善患者肝功能，这与李剑萍等[14]关于联用DAA对肝功能改善效果的描述相一致。

本研究中，A组不良反应总发生率为31.11%，与B组46.67%比较无明显差异，提示常规方案基础上加用DAA安全性良好。虽然目前多数研究证实，DAA药物在快速清除病毒、诱导免疫刺激方面拥有较为独特的价值，但关于其安全性一直是医学界所关注的话题[15]。此次试验因为收集的患者信息过少，对于其安全性的探讨还需采用进一步的试验设计方案进行完善。