沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的研究进展

努热曼古丽·阿布都克热木 宋博凡 冯 俊▲

1.安徽医科大学附属合肥医院 合肥市第二人民医院心内科，安徽合肥 230011；2.安徽省第二人民医院心内科，安徽合肥 230011

心力衰竭（heart failure，HF）是一种复杂的临床综合征，可由心脏结构或功能异常导致。HF时因心脏充血和（或）排血能力受损，心脏无法产生足够的心排血量来满足组织的代谢需求，导致呼吸困难、疲劳等症状，以及颈静脉压升高、心动过速或外周水肿等体征。HF在一般人群中的患病率正在逐渐增加，目前成为了一个主要的世界公共卫生问题。在发达国家成年人中有1%～2%的人口患有心力衰竭，在70岁以上的人群中患病率达到10%以上[1-2]。在中国，目前HF患者的平均发病年龄为（66±15）岁，且发病率呈逐渐上升趋势[3]。以往的大量试验表明，HF尽管在治疗上取得了很大进展，但发病率和病死率仍较高（五年生存率为50%）[4]。

近二十年来，HF在药物治疗方面取得了良好的进展和创新。最新被研究成功的复合物—沙库巴曲缬沙坦（最初命名为LCZ696），已被证明可以显著改善大多数心力衰竭患者的生活质量和症状[5]。大量多中心研究及真实世界研究均表明，沙库巴曲灭活脑啡肽酶这种创新的治疗方法适用于收缩功能受损的NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的患者[5-7]。最近大量研究发现其在射血分数保留的HF（HFpEF）患者中的有利作用[8-11]。沙库巴曲缬沙坦作为一种新型心力衰竭药物，近年来在各项临床试验中取得了良好的治疗效果并且安全可耐受。其在心力衰竭治疗中可谓是一个里程碑式的发现，并被近年来各大心力衰竭指南推荐。

1 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

沙库巴曲缬沙坦是一种单分子共结晶药物，由血管紧张素Ⅱ拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体药物沙库巴曲（AHU377）以1∶1摩尔比组成。沙库巴曲被摄入人体后，经过代谢形成有活性的成分—LBQ657，后者通过抑制脑啡肽酶减少利钠肽的降解，使体内利钠肽的浓度升高，进而起到扩张血管、抑制肾素和醛固酮的释放、抑制心室重塑等效果。同时LBQ657还可增加心肌环磷酸鸟苷的产生，因而有改善心肌舒张、减少心肌肥大的作用。上述过程共同抑制HF患者过度激活的神经内分泌系统，在HF患者中产生有利的临床结局。

肾素血管紧张素醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活是HF病理生理机制的关键。HF时因心排血量降低，RAAS激活导致水钠潴留，增加心脏前负荷；RAAS激活还可以导致心室重塑，加重心肌损害并进一步恶化心功能。然而单独使用脑啡肽酶抑制剂，不仅无抑制RAAS的作用，反而会升高血液中肾上腺髓质素、血管紧张素Ⅱ、缓激肽及内皮素Ⅰ等的水平以抵消利钠肽的作用，故加入RAAS抑制剂以达到更好的抗心衰效果，见图1。

图1 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

2 临床疗效

2.1 在射血分数降低的心力衰竭中的疗效

PARADIGM-HF是一项具有高度统计学意义（P=0.0000004）、内部一致（无小组交互）、多中心（研究站点位于47个国家）的大型研究（包含8399名研究对象），其结果显示沙库巴曲缬沙坦对全球HF发病率和死亡率有很大影响（心血管死亡/住院治疗心力衰竭和全因死亡率分别减少20%和16%）[12]。该试验对收缩期心衰（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级）患者使用沙库巴曲缬沙坦（200 mg，2次/d）与依那普利（10 mg，2次/d）的疗效进行比较。研究结果显示，与接受依那普利治疗的4212例患者相比，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的4187例射血分数降低的HF（HFrEF）患者的LVEF显著改善，心力衰竭死亡率和住院率显著降低。此外，PARALLEL-HF研究显示了类似于PARADIGM-HF试验的临床结果[13]。

2.2 在射血分数保留的心力衰竭中的疗效

PARAMOUNT研究是一项Ⅱ期、随机、平行、双盲多中心试验，其研究对象为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、LVEF≥45%、NT-proBNP＞400 pg/ml的患者，旨在比较两组患者体内NT-proBNP水平的变化。研究对象以1∶1比例随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（2次/d，剂量逐渐滴定至200 mg）和缬沙坦组（2次/d，剂量逐渐滴定至160 mg）。治疗36周后的研究结果显示，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者的NT-proBNP水平明显降低，该研究同时观察到了沙库巴曲缬沙坦组患者左方容积较缬沙坦组显著缩小。此外，另外一项研究也观察到沙库巴曲缬沙坦改善了HFpEF患者的左房容积、NYHA心功能级别和肾小球滤过率，并降低了NT-proBNP的水平[9]。

最近Kuno等[10]研究者进行了一项荟萃分析研究，以比较HFpEF患者中RAAS抑制剂的作用，该研究得出RAAS抑制剂不影响病死率，但沙库巴曲与缬沙坦联合使用可降低HFpEF患者的住院率。然而，PARAGON-HF研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦组HFpEF患者的住院率和心血管死亡率未降低[11]。

2.3 在急性心力衰竭中的疗效

PIONEE R-HF研究纳入了881例急性失代偿期心力衰竭（ADHF）的住院患者（LVEF≤40%，NT-proBNP ≥ 1600 pg/ml或 BNP ≥ 400 pg/ml），当患者血流动力学稳定后被随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，2次/d）和依那普利组（10 mg，2次/d）。结果表明，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低了此类患者的血液NT-proBNP水平及再入院率[7，14]。而另一项研究表明，在新诊断的HF患者中及早开始使用沙库巴曲缬沙坦可以改善患者远期预后并延缓疾病的进展[15]。

3 真实世界研究

Hsiao等[16]研究者对452例服用沙库巴曲缬沙坦的患者进行了预后分析，与PARADIGMHF的研究对象相比，该研究纳入的患者有较高的基线血清肌酐水平（平均值：1.5 mg/dlvs.1.1 mg/dl）和BNP水 平（中 位 数：554.5 mg/mlvs.255 pg/ml）。12个月后，41.6%的患者接受沙库巴曲缬沙坦的药物剂量不到标准剂量的一半。12个月内全因死亡、心血管死亡和心力衰竭再入院率分别为3.0%、1.1%和6.9%。分析同时拥有基线水平及随访12个月后数据的患者的肾功能时发现，接受沙库巴曲缬沙坦治疗12个月后患者肾功能没有变化（1.7～ 1.8 mg/dl，P=0.091），LVEF 水平提高（30.8%～36.8%，P＜0.01），BNP和尿酸水平下降（分别为777.0～655.8 pg/ml，P=0.032；7.5～ 7.1 mg/dl，P=0.009）。由此研究者得出结论，真实世界中沙库巴曲缬沙坦治疗HF是安全有效的。

一项观察性研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦治疗后HFrEF患者的心血管死亡率或无计划再住院率低于标准心力衰竭治疗组（21.5vs.30.9%）[17]。该研究同时观察到，与合并慢性肾病Ⅰ期至Ⅲ期的患者相比，慢性肾病Ⅳ期或Ⅴ期的患者获益更显著。另一项观察性研究结果显示，与贝那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件（心血管死亡事件发生率、全因死亡率及HF再住院率）相对风险降低了33%（HR=0.67，95%CI：0.46 ～ 0.87，P=0.022），试验组6 min步行试验较基线期的增加显著大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）[18]。

一项注册研究对60例服用沙库巴曲缬沙坦的HF患者进行12个月的随访研究，研究结果显示12个月后不仅LVEF、左室舒张末容积及左心房面积等的超声参数较前显著改善，右心室三尖瓣环平面收缩偏移[TAPSE，（17.8±3.9）mmvs.（16.5±4.0） mm，P＜ 0.001]、肺动脉收缩压 [PasP，（31.0±12.8） mmHgvs.（34.7±12.5） mmHg，P＜0.05]等超声参数均有改善[19]。

4 安全性和耐受性

沙库巴曲缬沙坦常见的不良反应包括引起低血压、高钾血症、肾功能不全、血管神经性水肿及干咳等[20]。

PARADIGM-HF研究结果显示，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组发生不同程度血管性水肿的患者比例较高，但是两组差异无统计学意义，且两组均没有因严重血管性水肿发生气道损伤或需要机械气道保护的情况。另外，沙库巴曲缬沙坦组发生症状性低血压的比例较依那普利组高，但很少有患者需要停用药物，而沙库巴曲缬沙坦组发生肾功能损害、高钾血症和咳嗽等情况的患者比例较低[12]。其他一些研究也得出，比起ACEI/ARB类药物，沙库巴曲缬沙坦引起症状性低血压及血管性水肿比例较高，但血清肌酐或钾水平升高的发生率较低[11，21]。

PARAMOUNT研究显示，沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦有着更强的降压作用，但是与缬沙坦组患者具有相似的耐受性，这在更多的高血压试验中也得到了证实[8]。

Jhund等[22]研究者比较了沙库巴曲缬沙坦与依那普利在心力衰竭患者中的安全性，研究结果显示使用沙库巴曲缬沙坦组患者低血压不良事件的发生率高于依那普利组，且在高龄、肾功能不全及射血分数低的患者中更容易出现低血压，但是大部分患者可耐受，很少有患者需要停药。

TRANSITION试验是一项多中心、随机对照、开放标签的大型临床试验，研究对象为1002例ADHF患者，研究目的是探讨因ADHF住院治疗的HFrEF患者分别于出院前和出院后接受沙库巴曲缬沙坦治疗的耐受性和最佳给药时间点[23]。治疗10周后随访结果显示出院前组与出院后组分别有224例（45.4%）患者和248例（50.7%）患者达到200 mg、每日两次的目标剂量，两组患者的早期起效耐受性具有可比性。该研究结果证明了对于因ADHF入院的患者，早期使用沙库巴曲缬沙坦无论是在院或者出院后都是安全的。

5 当前的指南及建议

在2016年更新的HF指南中，AHA/ACC及ESC均将使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB治疗HFrEF作为IB类推荐[24-26]。2017年的加拿大HF管理指南建议，在HFrEF患者中使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI或ARB类药物[27]。同样，2018年的中国HF指南也推荐用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI、ARB类药物，以降低HF患者的发病率及病死率（Ⅰ，B）[28]。

实际工作中，沙库巴曲缬沙坦剂量上升的滴定仍然具有挑战性。现实世界中HFrEF患者往往表现出较临床研究更严重的症状、更多的合并症和欠佳的药物处方[29-30]。此外，亚洲人群在PARADIGM-HF试验中代表性不足，仅占试验组的18%左右。在一项研究中，17%的HFrEF患者因有症状性低血压或肾功能损害而不加升滴定，在开始沙库巴曲缬沙坦治疗之前，只有50%的患者服用了ACEI或ARBs的目标剂量[31]。在此背景下，有必要改进新概念和新策略，在真实世界使用沙库巴曲缬沙坦的过程中，需要对药物不良反应进行严密的观察，特别是部分更容易发生低血压、血管性水肿的患者（高龄、肾功能低下、低射血分数），必要时及时停用相关药物，并进行必要的监测与治疗。