侵袭性自然杀伤细胞白血病一例并文献复习

郭慧玲，吴 涛，薛 锋，郭 敏，王存邦，白 海

[中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院（原兰州军区兰州总医院）全军血液病中心，甘肃 兰州 730050]

侵袭性自然杀伤细胞白血病 (aggressive natural killer cell leukemia，ANKL)是一种较少见的恶性血液系统疾病，其主要起源于自然杀伤(natural killer,NK)细胞。在2008 年的世界卫生组织(World Health Organization，WHO)淋巴与造血组织肿瘤分类标准中，其被归为成熟NK 细胞肿瘤。自1986 年该病被Fernandez 等[1]首次提出以来，截止2017 年，全世界英文文献中仅有350 例ANKL 病例被报道[2]。近期，我科收治了1 例ANKL 患者，现报道如下。

病例：患者为43 岁女性，已婚，因“乏力伴全身皮肤瘀斑2 周，加重3 d”收治入我院。患者1 个月前在无明显诱因下出现发热，体温最高达38.5 ℃，并出现右下腹痛，遂至当地医院行腹部CT 检查，结果示“胰腺饱满，胰腺周围脂肪间隙模糊，符合急性胰腺炎征象”，遂被诊断为“急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)”。经住院治疗后患者的症状缓解，但出院后上述症状仍有间断发作。2 周前患者出现乏力伴全身皮肤瘀斑，遂至我院门诊就诊，查血常规示，白细胞计数0.65×109/L，淋巴细胞百分比77.5%，血红蛋白78 g/L，血小板计数10×109/L，遂收入我科进一步诊治。近1 个月，患者体重减轻10 kg。患者入院查体示，体温39 ℃，血压94/64 mmHg，贫血貌，全身皮肤、黏膜可见散在瘀点、瘀斑，全身浅表淋巴结肿大未触及；咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大；全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。腹部B 超未见异常。复查血常规示，白细胞计数0.10×109/L，中性粒细胞计数0.10×109/L，血红蛋白54 g/L，平均血细胞比容82.3 fL，血小板计数1×109/L；出凝血指标检测示，活化部分凝血活酶时间59.5 s(参考范围20.0～35.0 s)，凝血活酶时间44.8 s(参考范围14.0～25.0 s)，纤维蛋白原0.91 g/L(参考范围1.800～3.500 g/L)，D-二聚体9.27 mg/L(参考范围0～0.55 mg/L)，纤维蛋白原降解产物29.90 μg/mL(参考范围0～5 μg/mL)；免疫全项检查示，补体C362.5 mg/dL(1 mg/dL=10 mg/L)，补体C445.5 mg/dL，C 反应蛋白17.70 mg/dL；生化指标检查结果示，β2微球蛋白4.57 mg/L，乳酸脱氢酶2 847 IU/L，谷草转氨酶391 IU/L，谷丙转氨酶57 IU/L，白蛋白22.0 g/L，三酰甘油5.18 mmol/L，血清铁蛋白>40 000.0 μg/L；EB 病毒VCA 抗体IgG 弱阳性。骨髓穿刺活检(骨穿)提示粒系受抑，红、巨两系增生，不典型淋巴细胞占26%，骨髓象见少数吞噬细胞。外周血涂片检查示，全片共见36 个白细胞，中性分叶核12 个，成熟淋巴细胞占24 个。免疫分型检查，在CD45/SSC 点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的46.5%，比例增高，其中CD3-CD56+CD16-细胞约占淋巴细胞的42%，同时表达CD2、CD7、CD38、CD94，考虑为免疫表型异常的NK 细胞；原始区域细胞约占有核细胞的0.1%，分布散在，其中CD34+细胞约占0.03%，髓系细胞约占有核细胞的13.4%，比例明显降低，未见明显发育异常。骨髓活检示，骨髓增生大致正常，淋巴细胞比例增高伴形态异型。染色体核型检查提示，染色体未见分裂象。予患者行PET-CT 检查，结果提示，胰腺及腹膜后多发淋巴结氟代脱氧葡萄糖代谢异常增高，考虑自身免疫性胰腺炎可能；需与弥漫性胰腺癌并腹膜后多发淋巴结转移鉴别，建议行IgG4检测或胰腺穿刺活检。实验室检查结果示，患者IgG4阴性。根据患者的病史及各项检查结果综合分析，明确诊断为，①侵袭性NK 细胞白血病；②噬血细胞综合征。给予患者VEAP 方案(长春瑞滨+依托泊甙+阿糖胞苷+强的松)联合化疗(第一次化疗)后，其三系明显上升。23 d 后给予氨甲蝶呤3.5 g+长春新碱+强的松方案化疗 (第二次化疗)，同时给予亚叶酸钙(大剂量氨甲蝶呤解毒剂)解毒后，再次行骨穿，结果显示，患者的不典型淋巴细胞下降至7.2%，血常规结果示其白细胞及血小板正常，提示患者疾病部分缓解。47 d 后复查骨穿，结果提示不典型淋巴细胞占7.2%。给予患者VELP 方案 (长春瑞滨+依托泊甙+门冬酰胺酶+强的松)联合化疗(第三次化疗)，复查血常规提示三系细胞逐渐上升。67 d 后患者再次入院，复查骨穿结果提示淋巴细胞受抑，NK 细胞白血病治疗后骨髓象，遂继续给予VELP 方案治疗(第四次化疗)，同时建议患者行人类白细胞抗原配型，择期行异基因外周血干细胞移植。91 d 后，患者于化疗间歇期病情反复，再次入院，再次给予VELP 方案治疗(第五次化疗)，病情缓解，复查血常规有所上升后出院。147 d 后，患者的病情恶化，再次前来我院，给予VELP+环孢素联合治疗(第六次化疗)，其病情仍进展迅速，予对症治疗后，患者自动出院。

讨论：ANKL 在临床上比较罕见，是一种侵袭性强、进展快，短期内易合并多种器官衰竭导致患者死亡的疾病。其发病区域以亚洲居多，而近年来的报道显示，高加索及拉丁美洲地区的ANKL 的病例数也逐渐增多[3]。Ishida 等[4]对日本及韩国的34 例ANKL 患者进行研究后发现，其发病年龄可分为2 个高峰，青少年是一个主要发病群体，发病高峰年龄多为20 多岁，男性与女性的发病率几乎相同；第二个主要发病群体则是50～70 岁的老年群体，其中发病以男性居多，以上2 个发病高峰人群中的患者被确诊后中位生存期仅不到3 个月。ANKL 的发病与EB 病毒感染有密切联系。目前，国内外尚无统一的ANKL 诊断标准，其诊断主要是依据患者的临床表现以及细胞形态学、遗传学、免疫学特征。ANKL 患者的临床特征包括发热、黄疸、肝脾肿大、肝功能不全、弥散性血管内凝血，部分患者还可出现淋巴结病或胸腹水；肿瘤细胞在形态上更接近于大颗粒细胞，有时为多形的细胞；免疫表型为CD2+，表面CD3-，细胞质CD3+、CD16+和CD56+，缺乏髓样和B 细胞标志；可伴有EB 病毒感染；无特异性染色体异常[3,5]。另外，结合本例患者的全血细胞减少、纤维蛋白原降低、铁蛋白升高等临床表现以及骨髓象特征，可诊断为噬血细胞综合征[6]。

AP 是胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化的化学性炎症[7]。刘吟等[8]检测了164 例发病24 h 内确诊AP患者的外周血NK 细胞后发现，CD3-CDl6+CD56+NK 细胞的百分比及细胞计数与AP 的严重程度相关，提示NK 细胞在AP 病程中也发挥了非常重要的作用。刘志宁等[9]检测了86例初诊AP 患者外周血中的NK 及NK T 细胞水平后发现，NK T 细胞显示出了初诊时明显减少，治疗1 周后升高，2 周后回复正常的规律。而近年研究发现，核因子kB 途径是NK T 细胞发育的关键途径，许多与AP 关系密切的炎症因子的基因启动子上都有其结合位点，而这些炎症因子又可刺激Jauns 激酶/信号转导及转录激活蛋白 (Janus kinasessignal transducer and activators of transcriptions，JAK/STAT) 信号通路激活[10]。有研究发现，白细胞介素10 在ANKL 患者JAKSTAT 通路上游激活中起着重要作用[11]。本例患者在发病前2 周有AP 病史，当时血常规及血尿淀粉酶数据无法查及，而经治疗后其病情迁延不愈，随后患者被诊断为ANKL，且入院后PET-CT 检查提示胰腺存在炎症，这极有可能与炎症因子及JAK-STAT 通路的突变有关。

ANKL 是一种少见且侵袭性很强的疾病，患者对经典化疗方案的治疗反应很差，而以L-天冬酰胺酶为主导的SMILE 方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷及L-天冬酰胺酶)，AspaMetDex 方案(L-天冬酰胺酶、甲氨蝶呤及地塞米松)或VIDL 方案(依托泊苷、异环磷酰胺、地塞米松及L-天冬酰胺酶) 等治疗有一定疗效，但患者预后仍较差。异基因造血干细胞移植可改善ANKL 患者的预后，适当延长其生存期[11]。临床医师应该提高对此病的认识，以防止漏诊、误诊。