尘螨在特应性皮炎中的致病机制及相关免疫治疗应用研究进展

罗雅方，徐倩玥，余 红

（上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科，上海 200092）

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒、反复发作的湿疹样损害为主要特征，通常于婴儿期发病，发病率约为20%，是婴幼儿最常见的皮肤病之一。AD 给患者及其亲属带来了巨大的经济和心理负担，并增加了患者发生食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎及其他免疫介导的炎症性疾病和精神健康障碍的风险[1]。屋尘螨(house dust mite,HDM) 是与AD 最相关的吸入性过敏原[2]。在我国，AD 患者常见的变应原为户尘螨和粉尘螨，HDM暴露与AD 反复发作密切相关，且其特应性IgE 浓度与病情严重程度相关[3]。在过去的几十年中，特异性免疫治疗(specific immuneotherapy,SIT) 已在过敏性疾病 (过敏性鼻炎、哮喘)治疗中广泛应用，但以往有关AD 患者使用SIT 治疗是否有效存在争议。近年来国内外的文献及研究表明，AD患者可以从SIT 中受益。因此，本文将就HDM 所致AD 的发病机制及采用SIT 治疗的研究进展进行综述。

HDM 致AD 的发病机制

在发病机制上，AD 被认为是以Th2 细胞为主的适应性免疫反应,Th2 细胞可分泌白细胞介素 (interleukin,IL)-4、IL-5、IL-13 等细胞因子，从而促进AD 的发展[4-5]。近年来有学者提出,AD 的急性期以Th2 细胞炎症为主，而慢性期则表现为Th22、Th1 和Th17 细胞混合炎症[6]。

在急性期，HDM 穿透受损的皮肤屏障，被表达高亲和力受体(FcεRI)的朗格汉斯细胞捕获，而朗格汉斯细胞可活化并分泌IL-16，招募CD4+T 细胞到皮肤，激活Th2 型免疫反应，启动皮肤炎症。随后，表达FcεRI 的炎性树突状表皮细胞在受到过敏原刺激后，诱导分泌IL-12、IL-18 和干扰素γ，导致局部免疫反应向Th1 型转变，此时患者的临床表现进入慢性期。因此，环境中的过敏原在疾病的急性期和慢性期中都起重要作用[7-8]。皮肤屏障破坏使患者的皮肤对环境过敏原(HDM、动物皮屑、花粉)高度易感，屏障功能障碍和过敏原侵入均可加重AD。

HDM 中有许多不同种类的螨类，只有3 种在温带气候中较常见，主要是粉尘螨、户尘螨和梅氏嗜霉螨。HDM 以动物的皮屑、真菌、酵母和细菌为食，其存活有赖于空气中的湿度[9]。研究表明,大约80%的AD 患者属于对不同空气和食物过敏原致敏所致的外源性AD，表现为总IgE 和过敏原特异性IgE(specific IgE，sIgE)水平升高，皮肤点刺和特应性斑贴试验阳性。过敏原在AD 患者中可诱发速发性和迟发性反应，这些反应的发生既可通过呼吸道也可通过皮肤暴露[10]。在鼠模型中，用变性的HDM 进行免疫治疗可下调HDM 特异性IgE 的产生，并减少肺部炎症和哮喘的发生[11]。HDM 导致AD 的主要途径有以下3 种。

一、HDM 蛋白酶水解作用

HDM 蛋白酶在皮肤上具有蛋白水解活性，导致AD 患者的皮肤屏障受损和屏障恢复延迟。这种蛋白质主要由半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶组成，它们可以直接破坏上皮紧密连接，诱导嗜酸性粒细胞脱颗粒，激活角质形成细胞，导致IL-6、IL-8 和粒-巨噬细胞集落刺激因子产生增加。这些作用可导致皮肤屏障损伤，并引起局部炎症。此外，外源性蛋白酶改变了皮肤内源性蛋白酶和内源性蛋白酶抑制剂之间的自然平衡，导致角质层的屏障恢复延迟[12]。皮肤屏障功能的改变使HDM 蛋白酶进入表皮，到达呈递过敏原的树突状细胞，启动Th2 炎症反应，加重AD 的严重程度[13]。

二、HDM 蛋白酶激活蛋白酶激活受体(proteinase-activated receptors-2，PAR-2)

PAR-2 受体对瘙痒的神经传递、表皮钙离子浓度的维持和皮肤屏障的恢复至关重要。HDM 所含的蛋白已被证明可以激活表皮PAR-2 受体[14]，而PAR-2 受体激活还可增加核因子κB、白三烯B4 和前列腺素E2 的产生。因此，PAR-2 受体激活可导致表皮屏障功能障碍、慢性瘙痒和皮肤屏障恢复延迟[12]。

三、IgE 介导的过敏反应

HDM 与特异性IgE 抗体结合，可诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺和其他炎性介质，从而导致组织损伤。此外，IgE 介导的肥大细胞释放组胺加剧了“瘙痒-抓挠”这一循环，进一步加重AD。与健康者的皮肤相比，AD 患者的皮肤表达FcεRI 的朗格汉斯细胞数量增加，从而启动皮肤炎症[12]。

抗组胺药在缓解与AD 相关的瘙痒方面并不完全有效，提示同时起作用的还有其他机制，如蛋白酶水解作用和PAR-2 的激活。Serhan 等[15]发现，HDM 蛋白酶还能直接激活皮肤伤害感受器，诱导肥大细胞脱颗粒，从而加重AD 皮肤炎症。除此之外，HDM 导致AD 的其他可能机制还有激活真皮内皮细胞表达黏附分子和分泌特定细胞因子，以及激活NLRP3 炎症体[12,16]。

HDM 过敏与AD 发病间的关系

在多数青少年和成人AD 患者中都能观察到对HDM 过敏的现象。为了更好地了解HDM 暴露对AD 的影响，一系列临床研究探讨了HDM 过敏在AD 发病中的意义。

一、HDM 过敏在AD 患者中的发生率

一项研究使用透明胶带对AD 患儿进行取样后发现，84%患儿的皮肤上至少有1 种HDM，而对照组只有14%的儿童皮肤上存在HDM[16]。国内一项5 年的回顾性研究检测了1 140 例AD 患儿的血清sIgE，结果显示，86.49%的患儿至少有1 项sIgE 为阳性，阳性率最高的特异性过敏原为户尘螨/粉尘螨(63.3%)，提示户尘螨/粉尘螨已超越食物过敏原，成为我国AD 患儿最主要的过敏原[17]。Kim[18]对95 例2 岁以内的婴幼儿AD 患者进行了户尘螨/粉尘螨血清sIgE检测，发现其中有44 例为户尘螨/粉尘螨过敏 (46.3%)，且AD 病情的严重程度与室内HDM 水平显著相关，提示在AD发病过程中，HDM 不仅是一种过敏原，还充当了非特异性刺激物的角色。

二、HDM 过敏在AD 中的临床表现及实验数据

Cid[19]研究发现，在HDM 和动物皮屑浓度较高的家庭中，AD 患儿的严重程度评分高于浓度较低家庭中的AD 患儿。Wisniewski 等[20]采用横断面研究，对66 例活动期AD 患儿(5 个月～15 岁)进行食物和吸入性过敏原sIgE 抗体检测，分析不同年龄阶段AD 患儿的过敏原差异，结果显示，AD 患儿自出生后随年龄增大对HDM 的致敏程度上升，至青少年期出现急剧升高 (在小于2 岁儿童中HDM sIgE 抗体阳性率为11%，而在10～15 岁患儿中HDM sIgE 抗体阳性率高达90%)，且HDM sIgE 抗体滴度与AD 严重程度显著相关。Su 等[21]的研究指出，早期检测出HDM 致敏的无症状幼儿与无HDM 致敏的幼儿相比，7 岁时患哮喘(12.5%比1.7%)、过敏性鼻炎(83.3%比43.1%)、AD(20.8%比0.0%)和肺功能异常(呼出气一氧化氮，19.0 ppb 比9.5 ppb)的风险更高。这些研究均提示，HDM 过敏与AD 发病间的关系密切，HDM 不仅是AD 患者常见和重要的过敏原之一，也影响着AD 的发生、发展以及病情严重程度。

HDM 过敏的AD 患者的防治

防治HDM 过敏导致AD 的主要方法是避免与HDM 接触和SIT。

一、避免与HDM 接触

避免接触HDM 可以有效防止HDM 蛋白酶破坏皮肤屏障的完整。Posa 等[22]发表的大型出生队列研究结果表明，在低暴露HDM 条件下长大的儿童发生HDM 过敏的可能性较小，因此应考虑避免接触HDM。Bremmer 等[23]的荟萃分析调查了避免接触HDM 在AD 一级预防中的作用，结果显示，与随机对照相比，避免接触HDM 的策略并不能降低高危婴儿发展为AD 的风险。虽然避免接触HDM 的疗效尚未得到证实，但鉴于AD 患者对空气中过敏原过敏的患病率增加，目前仍建议采用避免接触HDM 的方式来预防和治疗AD。主要的手段有物理干预和化学干预，物理干预包括使用床垫、频繁吸尘、更换地毯、通风、避免接触毛绒玩具、高温清洗(>55 ℃)；化学干预则指喷洒杀螨剂[24]。

二、SIT

SIT 是予过敏患者重复接触逐渐增加剂量的过敏原提取物，以提高其对此类过敏原的耐受性，从而控制或减轻过敏症状的一种治疗方法。SIT 是可能改变变应性疾病自然进程的主要方法，主要分为皮下特异性免疫治疗(subcutaneous immunotherapy,SCIT) 和舌下特异性免疫治疗(sublingual immunotherapy,SLIT)[25]。SIT 最早开始于1911 年，由Noon等首先在临床上应用花粉浸液治疗由花粉过敏所致的过敏性鼻炎，之后该疗法被广泛应用于过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎[26]。2004 年，世界卫生组织推荐将SLIT 作为治疗AD、过敏性鼻炎的主要方法之一，近年来我国也开展了多个采用SIT 法治疗AD 的临床研究[26-30]。

1.治疗方案：国内外有关治疗方案基本相同，彭戈[31]总结了过敏原疫苗在AD 中的治疗剂量及疗程。SIT 起始治疗需4～6 个月，之后需维持治疗1～5 年，常用的起始浓度为10～5 g/L，起始剂量为0.05 mL 或0.10 mL，每周使用1～2 次，剂量逐渐递增至0.5～1.0 mL，之后开始使用下一阶梯浓度。根据最大有效剂量和可能产生的严重不良反应来确定患者的维持剂量，进入维持治疗阶段后，如患者的症状缓解，可延长治疗的间隔时间，维持剂量为0.5～1.0 mL。关于SIT 维持治疗的持续时间，大多数学者认为应≥3 年。

2.作用机制：SIT 治疗HDM 过敏的机制主要是减少靶器官中效应细胞的趋化、聚集，调节辅助性T 细胞Th1/Th2平衡，诱导调节性T 细胞，抑制特异性IgE 的产生及诱导产生IgG4 抗体。IgG4 具有封闭抗体的作用，可与IgE 竞争结合变应原，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化脱颗粒，从而阻断超敏反应的发生[31-32]。

3.疗效评估

(1)SCIT：Nahm等[33]对HDM致敏的AD患者进行了HDM-SCIT，结果显示，治疗12 个月后患者的AD 严重程度评分由(44.4±19.3)分下降至(13.7±9.2)分。重度AD 患者的AD 严重程度评分下降率达77.2%，显著高于轻中度AD 患者的评分下降率(53.9%)，提示重度AD 患者在HDM-SCIT中获益更明显。德国的一项随机、双盲、安慰剂对照研究也得出类似结果，该研究对168 例HDM 过敏的AD 患者采用HDM-SCIT，总疗程为18 个月，在重度AD 患者中，与安慰剂组相比，治疗组的AD 严重程度评分降低了18%，差异具有统计学意义[34]。Zhong 等[27]的研究纳入了69 例HDM 过敏的中重度AD 患者，对照组仅接受对症治疗，实验组是对症治疗的基础上加行HDM-SIT。在接受HDM-SCIT 后2 年，与对照组相比，实验组患者的临床症状和生活质量显著改善。Elazab 等[35]的研究认为，HDM-SCIT 对HDM 过敏的轻度、中度和重度AD 患者均有效，且患者耐受性好。Zhou 等[28]对164 例接受HDM-SCIT 的HDM 致敏AD 患者进行回顾性分析，结果显示，治疗3 年后患者的AD 严重程度评分由(56.70±12.42)分下降至(4.23±9.48)分；瘙痒程度视觉模拟评分由(7.10±1.66)分下降至(0.68±1.55)分，故认为SCIT 维持治疗3 年可以明显减轻HDM 致敏的AD 患者的疾病严重程度和瘙痒。

3.2 SLIT：Choi 等[36]认为，SLIT 比SCIT 更安全，因为舌下区域的抗原呈递细胞丰富，便于接触过敏原及诱导黏膜免疫耐受。该研究报道了1 例合并过敏性鼻炎及HDM 过敏的11 岁难治性AD 患儿，在传统治疗无效的情况下加用HDM-SLIT，6 个月后患儿的AD 严重程度评分由56 分下降至15 分，该患儿目前持续应用HDM-SLIT，耐受性极好。Di Rienzo 等[37]对57 例HDM 过敏的AD 患儿进行了18 个月的HDM-SLIT，与对照组(根据需要局部外用或系统使用药物)相比，患儿的AD 严重程度评分显著降低。Qin[29]调查了107 例AD 患者接受药物联合HDM-SLIT 后的疗效，结果显示其有效率 (77.78%) 显著高于仅接受药物治疗的对照组(53.85%)，且在治疗的第6 个月和第12 个月，SLIT 组的血清特异性IgG4 水平明显高于对照组。You 等[38]的一项观察性队列研究对23 例HDM 过敏的AD 患者进行了12 个月的HDM-SLIT，结果有19 例(82.6%)患者的湿疹面积和严重程度指数评分下降了30%。Liu 等[30]研究了HDM-SLIT 对HDM 过敏AD 患者的疗效和安全性，纳入239 例患者进行36 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，将患者随机分为HDM 滴剂高、中、低剂量组，结果证实高、中剂量HDM 滴剂对AD 均有良好的治疗效果，且患者耐受性良好。

2016 年的一项研究对接受HDM-SIT 超过3 年的AD 患者进行了疗效分析，结果显示平均研究者总体评分从(3.12±0.71)分降低至(1.08±1.24)分，88.4%的患者症状有不同程度改善，45.2%的患者达到完全缓解。12 岁以下的AD 患儿对HDM-SIT 较大龄儿童及成人更敏感，疗效更佳[39]。Bae 等[40]发表的系统综述显示，SIT 对AD 的治疗作用显著，且在重症AD 患者的长期治疗(大于1 年)中也有显著疗效。Tam 等[41]发表的系统综述显示，目前关于SIT 在AD 中疗效的整体证据有限，SIT 与治疗中出现的不良反应间的相关性不足，故认为今后还需要纳入更多患者，并使用客观统一的指标来评价SIT 在AD 中的疗效。

4.安全性：虽然SIT 具有良好的安全性，但临床上患者治疗后发生局部和全身不良反应的风险依然存在，包括注射部位的瘙痒、红晕、肿胀、硬结、坏死，严重者可出现休克、喉头水肿、哮喘等。有研究结果表明，SCIT 组和SLIT 组的全身不良反应发生率差异无统计学意义。大部分局部不良反应可自行缓解，对严重不良反应的患者应及时处理，调整药物剂量。

HDM 是AD 患者最常见的吸入性过敏原，了解HDM 导致AD 的具体机制对理解AD 具有重要意义。目前为止，大部分实验已证实HDM-SIT 对AD 有一定疗效，且能改变过敏性疾病的自然进程，而未来仍需要采用更多客观、统一的指标及实验来评价HDM-SIT 在AD 中的疗效，并研发更具个体化针对性的HDM-SIT 过敏原提取物，以提高其疗效和安全性。