自身免疫性肝炎中西医诊疗进展*

2021-11-19岳瑞珍李素领

中西医结合肝病杂志 2021年12期

岳瑞珍李素领

1. 河南中医药大学附属人民医院 (河南郑州， 450000) 2.河南中医药大学第一附属医院

自身免疫性肝炎(AIH) 是一种发病机制未明，由自身免疫反应介导，以肝脏实质细胞损伤为病理因素，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G(IgG) 和(或)γ-球蛋白血症、肝组织学存在界面性肝炎为特点的肝脏炎症性疾病。AIH为慢性进行性疾病，可进展出现纤维化，严重者导致肝硬化甚至肝衰竭，本病经积极干预及治疗可有效缓解症状，改善预后。

1 西医研究进展

1.1 流行病学 AIH是慢性、隐匿性、进展性疾病，全球范围广泛发生，且不同国家、地区显示出差异性。研究证实AIH在西欧和北美国家有较高的发病率和患病率，欧洲的年发病率为0.8～1.9/10万，流行率为11.6～17/10万[1]，北美的阿拉斯加人患病率为42.9/10万人[2]，而亚太地区的年发病率为0.67/10万人～2.0/10万人[3]。目前我国尚缺乏相关流行病学资料，但各项统计数据表明我国AIH的发病率呈逐年上升的态势，已成为我国肝炎发生的重要疾病。AIH发病具有普遍性，各个年龄段均可发病，男、女发病比率约为1:3.6，30～40岁为高发年龄[4]。

1.2 发病机制 AIH发病机制尚不明确，目前普遍接受的学术观点是有遗传易感性的个体在后天诱发因素如病毒、酒精或药物等的刺激下，抑制调节性 T 细胞功能，导致T细胞功能失衡，诱发机体自身免疫攻击，产生肝脏炎症坏死[5]，遗传、自身免疫、后天环境及宿主易感性等多种因素共同参与其发病过程。

1.2.1 遗传因素人白细胞抗原(HLA)是人类主要组织相容性复合体(MHC)的产物，位于染色体6短臂，决定了AIH的遗传易感性，是目前已知确定的遗传高危因子之一。魏怡然等[6]研究显示不同地区、种族的HLA遗传易感位点存在显著差异，一些非HLA区域易感基因也被证实与AIH的发病密切相关，如与AIH-1发病相关的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、Fas基因、SH2B3等。沈含章等[4,5]指出AIH是由多基因参与，遗传与宿主易感性共同作用的一种复杂的遗传病，HLA是遗传风险因子中最重要的，在AIH的发病中发挥关键作用。

1.2.2 免疫因素免疫紊乱促进了AIH的发生发展。其中调节性T淋巴细胞(Treg)/辅助性T淋巴细胞(Th)17的免疫平衡被打破，Th1/Th2失衡被认为是肝脏自身免疫紊乱、AIH发生的重要原因。Treg为免疫抑制细胞，通过分泌IL-10、TGFβ抑制性免疫细胞因子，限制炎症和过敏反应；或竞争结合IL-2抑制免疫活化；或分泌穿孔素、颗粒酶等调控免疫等方式参与疾病进展。Th17作为促炎细胞，分泌IL-17、IL-21等细胞因子，诱导产生炎症因子造成组织损伤[7]。黄会芳等[8]发现AIH阳性患者体内Treg细胞数量减少、功能受限，Th17及细胞因子水平增高，促炎因子释放增加，其比例决定了AIH的炎症程度及持续时间。王丽丽等[9]人通过研究证实细胞因子白细胞介素-33 (IL-33)通过与相关蛋白受体结合，激活MAP激酶、NF-κB信号传导途径和Th2、肥大细胞，释放细胞因子，启动免疫应激，其升高水平与肝损伤程度和高球蛋白血症呈正相关。巨噬细胞抑制因子(MIF)被证实在多种自身免疫性疾病中发挥重要作用，MIF通过启动Th1细胞免疫，加重肝细胞损伤，提高MIF受体CD74表达、启动MIF信号转导促进AIH的发生[10]。

1.2.3 后天环境因素后天环境是AIH的诱发因素，亦是病情发展的重要因素。陈杰等[11]研究明确了自身免疫生态学的重要性，其中肠道菌群、各种病毒、酒精、烟草、药物及饮食习惯等均可不同程度诱导AIH的发生。张克慧[12]将AIH的病因分为保护性因素和危险因素。保护性因素有酒精及维生素D，危险因素包括肠道菌群、药物、病毒及妊娠、肝移植等。肠肝循环是机体健康的重要保障，肠道菌群是肠肝循环、免疫应答发生的基础,是全身免疫应答的关键环节。当各种致病因素作用于肠道，粘膜受损，屏障破坏，通透性增加，菌群失调，有害细菌及抗原活跃，细菌或细菌产物异位进入门静脉系统，产生免疫刺激，诱发肝脏炎症。Lin等[13]通过研究发现AIH患者肠道结构改变，微生物数量减少，肠道菌群作为抗原库，启动、维持和延续了AIH的发病，也是免疫抑制治疗后停药困难和停药后复发的潜在原因。药物诱导性AIH(DIAIH)是AIH中的一个重要类型，占AIH的9%～17%。目前认为性别、年龄、药物剂量、遗传多态性及药物本身是DIAIH发生的危险因素，主要通过产生与蛋白质结合的抗原复合物，刺激产生自身抗体，促进淋巴细胞敏化促进AIH的发病[14]。呋喃妥因和米诺环素是最常见致病药物；肼拉嗪、普鲁卡因胺、甲基多巴、他汀、干扰素、英夫利昔单抗、依那西普等西药可导致DIAIH，黑升麻类、大柴胡汤、石蚕属植物等中药制剂被报道与DIAIH相关[15]。维生素D通过上调Treg/Th比值、提高活性氧产生成为AIH的保护因素[16]，其水平与AIH病情正相关，补充维生素D成为AIH的潜在治疗靶点[17]。乙肝、丙肝、麻疹病毒等病原体感染、妊娠、肝移植、烟草等均与AIH的发生相关。目前关于AIH发病机制的研究为其治疗提供了依据和参考，但具体深入的发病机制需要进一步研究证实。

1.3 诊断 AIH起病隐匿，症状不典型，通常在体检或者出现明显不适时发现，是在排除各种病毒性肝炎、酒精、药物、胆汁淤积性肝炎等多种慢性肝病的基础上，结合临床表现、实验室检查、肝组织病理学及评分做出的一种综合判断。

1.3.1 症状和体征 AIH患者的临床表现无特异性，异质性高。大多数患者无任何症状，部分患者可出现食欲减退、纳差、腹痛等消化道症状，部分患者以全身乏力或肌肉酸痛为主症，或兼见劳累、巩膜黄染、低热、关节疼痛、皮肤瘙痒或皮疹等非特异性症状，少数急性起病，呈现为肝衰竭、急性重型肝炎的临床表现。此外AIH可因合并肝外疾病如溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等而表现出相应的临床症状。

1.3.2 实验室检查 AIH患者血清学大多可见免疫球蛋白异常升高、自身抗体阳性，伴发肝功能异常。根据自身抗体的不同，AIH分为3型：抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)阳性为1型，多见于成人和女性；Ⅱ型比较少见,以抗肝肾微粒体抗体(LKM-1)或抗肝细胞胞质1型抗体(LC-1)阳性为特征，病情进展迅速，儿童为主要发病人群；抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)阳性为Ⅲ型。不明原因的肝功能异常，联合自身抗体阳性，应高度怀疑AIH，但自身抗体不是AIH的特有抗体，原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者血清中亦可存在ANA阳性，自身抗体亦可见于结缔组织病及自身免疫性疾病中，对AIH的诊断缺乏特异性。

1.3.3 肝组织病理学肝组织病理学作为AIH诊断的“金标准”，对AIH的诊断、分级、治疗有重要作用，对于临床症状不明显、自身抗体阴性、免疫球蛋白正常的疑似AIH患者尤为必要。典型的肝组织活检可见特征性的界面性肝炎、淋巴-浆-单核细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等[14]，但缺乏特异性。界面性肝炎为AIH的重要组织学特征之一，也可出现在各种肝炎中；浆细胞浸润为另一特征性改变，但浆细胞缺如可为假阴性诊断；淋巴细胞穿入多提示病情处于活动期；小叶中央坏死可单独或伴随出现，为急性发作的表现之一，可随着免疫抑制治疗而消失[18]。发病缓急、疾病所处状态、发病人群不同等影响肝脏呈现不同的组织学表现[19]，如儿童AIH可伴发胆管淋巴结的破坏和细胆管的增生，IgG4相关 AIH可伴有3区或桥接坏死，需辨别分析。

1.4 治疗

1.4.1 一线治疗目前免疫抑制剂是AIH的首选治疗。当转氨酶≥10倍正常上限或转氨酶≥5倍正常上限，伴γ-球蛋白水平≥2倍正常上限；肝组织学见桥接坏死或多小叶坏死时即可开始免疫抑制治疗[4]。单独大剂量应用糖皮质激素或糖皮质激素联合硫唑嘌呤(AZA)是指南优先推荐的一线标准治疗，也是应用最广的治疗方法。泼尼松龙为诱导缓解首选的糖皮质激素，AZA为AIH维持治疗的首选药物。单独大剂量应用泼尼松龙起始剂量60 mg/d，4周后减量至20 mg/d维持治疗，此可快速诱导缓解，但因诸多副作用，临床多在应用泼尼松龙30 mg/d，2周后配合AZA 50 mg/d至症状缓解，后以10 mg/d泼尼松龙联合50 mg/d AZA维持治疗。标准治疗可有效缓解症状，改善肝功能与组织病理学特点，治疗率高达65%～80%[18]。

1.4.2 二线治疗 AZA可产生肝脏毒性，具有致畸风险，泼尼松龙可导致骨质疏松、高血压等，且有20%以上的患者对标准治疗方案无应答或无法耐受[5]，不良反应、无效治疗及不耐受限制了其应用，替代疗法或二线治疗成为一线治疗的补充和AIH的补救治疗，主要包括布地奈德、吗替麦考酚酯(MMF)、环孢菌素(CyA)、他克莫司(TAC)、6-巯基嘌呤(6-MP)等药物。布地奈德是新一代的糖皮质激素受体激动剂，联合AZA可快速缓解症状，不良反应小，临床应用前景好，但肝脏首过消除率高，故适用于泼尼松龙不耐受、不良反应大的非肝硬化患者；MMF是二线治疗应用最广的药物，可通过抑制淋巴细胞增殖作用于AIH，尤其适用于难治性AIH；CyA和TAC是可以抑制淋巴细胞活化的钙调磷酸酶抑制剂，CyA儿童应用效果更佳，TAC治疗AIH优于MMF，但最佳剂量和适用范围有待验证[20]。

1.4.3 其他当上述治疗无效或不能耐受或AIH发展为终末期肝病时，肝移植为有效的治疗方法，为患者增加了生存希望和救治措施，但存在供原短缺、经济负担大、术后并发症多、供受体之间免疫排斥等不良因素，其临床应用前景有待考究。近年来，马雄团队基于免疫、细胞因子、肠-肝轴等机制发现了诸如英夫利昔单抗、嵌合抗原受体、Toll样受体4等潜在的治疗方案，为AIH的治疗提供了新的思路，开辟了新途径，其所强调的AIH个体化、精准化治疗，对AIH的治疗有指导意义，是精准医学的发展方向，值得借鉴和思考[21]。

2 中医药诊治研究进展

AIH在古代文献中无明确的病名和相关概述，根据其临床表现，可归结于中医“胁痛”“肝积”“鼓胀”“积聚”“黄疸”“虚劳”等范畴，部分散见于“血症”“水肿”等疾病中。

2.1 病因病机王彦刚教授根据多年临床经验，将肝肾阴虚作为AIH的基本病机，在滋补肝肾治法的基础上重视虚火、湿邪、瘀血之邪的存在与祛除[22]。基于肝脾相关理论，党中勤教授指出AIH的病因病机为肝脾失于疏泄健运，瘀血阻络，水湿内停，湿毒血瘀合而发病，基本病机为肝郁脾虚[23]。辛伟教授将AIH的发病归因于气血失和，肝脾失调，脏腑功能紊乱[24]，瘀血为关键病理因素，治疗以调和气血，疏肝健脾，兼顾杂症，标本兼治。陈建杰教授认为肝肾不足为内因，在内外之邪的相互作用下肝肾耗损致病，滋肾柔肝法为主要治疗方法[25]。吕文良教授治疗AIH大多从肝脾、气血着手，把脾胃虚弱、气血不足视为重要病机[26]，治疗以调和气血为主，辅以调和肝脾，疗效显著。金实教授认为肝络郁滞，本虚标实为基本病机，临床常运用“疏清化补”诸法，“流气和络”治之[27]。贾建伟认为AIH为内伤之病，基本病机为气血不足、肝失疏泄，治疗以补养气血，疏肝健脾为主[28]。范永升教授认为肝络郁滞为AIH发病的关键环节，阴阳气血亏虚为本，湿热毒瘀为标，临床重用赤白芍、枳壳、虎杖清利湿热，活血化瘀，清热解毒[29]。肝病大家关幼波指出AIH的病位在肝胆脾胃，内外之邪相合，正邪相争为病因，病机为肝郁和脾虚[30]。总之，AIH 的病因不外情志不畅、饮食不节、劳逸失调等因素，病位在肝，与脾相关，久则及肾，肝失疏泄，脾失健运，痰凝、湿阻、瘀成，积于胁下，发为此病。病性虚实夹杂，初病在气，久则入络。

2.2 辨证论治黎胜等[31]检索近26年内80则有关AIH的医案，涉及13个中医证型，其中瘀血阻络证、湿热内蕴证、肝郁脾虚证出现频次最高。王彦刚将AIH分为肝肾阴虚证、阴虚火旺证、湿浊内蕴证、瘀血阻滞证4种证型，其中肝肾阴虚证为主要证型[22]。王颖等[32]对近20年中医药治疗AIH的临床研究进行数据分析，提炼了AIH的7个基本证型(肝气郁结证、肝肾阴虚证、血瘀证、湿热蕴结证、气阴两虚证、脾肾阳虚证、肝阴虚证)，其中运用柴胡、炒白芍、牡丹皮、茯苓、生地黄频率较高。王宪波教授认为气阴不足，阴精亏耗为AIH发病之本，发病之标为湿热、瘀血、气滞、痰浊互结，此病为本虚标实、虚实夹杂之证，依据AIH的分级、病情轻重来治疗[33]。轻度AIH多以逍遥散加减以疏肝养肝、调肝健脾；中重度AIH病理因素侧重于湿热、瘀血，治疗多以清热利湿健脾，兼活血化瘀通络；发展为肝硬化失代偿期时为本虚标实之证，肝脾肾功能失调，气滞、血瘀、水停为病，此时应标本兼治，同时兼顾并发症的处理，以肝郁脾虚证最为常见。贾建伟以补益气血，疏肝健脾立法[28]，以黄疸、胁痛为主症分型，分别以当归补血汤合逍遥丸、生脉散合黄连阿胶汤、桃红四物汤合疏肝散治疗肝郁血瘀型胁痛；以四君子汤合茵陈五苓散、当归补血汤合桃红四物汤、茵陈术附汤合大黄虫丸治疗痰瘀互结型黄疸。卢秉久等对5年内的AIH患者进行回顾性分析[34]，依据临证经验分为脾虚湿滞证、肝胆湿热证、气滞血瘀证、肝肾阴虚证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证6个证型，分别选用黄芪建中汤、龙胆泻肝汤合茵陈蒿汤、逍遥散合桃红四物汤、一贯煎、逍遥散、右归丸合苓桂术甘汤加减治疗。目前各家对AIH的治疗均基于临床经验，尚无统一定论，具体分型及治疗有待研究。

2.3 中西医结合治疗中西医联合治疗AIH可以发挥减轻肝细胞损害、促进胆汁排泄、加速蛋白合成等作用，具有更好的临床疗效[35，36]。冯晓霞等[37]治疗28例AIH，在常规免疫治疗基础上予补益方，治疗12周发现补益方可抑制CD4+T淋巴细胞表面PD-1、PD-L1的表达，纠正Th1、Th2、Th17、Treg亚型相关细胞因子的分泌，有效减轻肝损伤及肝纤维化，促进肝细胞恢复。万琦兵等[38]运用疏肝祛风清血方联合泼尼松片治疗60例AIH患者，治疗组肝功能指标下降程度明显优于对照组。朱吉等[39]运用自拟健脾调肝方联合甲泼尼龙片、巯唑嘌呤片治疗12周后，发现观察组AIH患者的临床疗效总有效率、临床症状、肝功能、免疫球蛋白水平有确切效果。中西医联合治疗AIH 较单药治疗有更好的疗效、更高的临床治愈率，较少的不良反应、更好的耐受，是治疗AIH、改善症状，提高临床疗效及生存质量的优先选择方案。