不同时间间隔经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗中晚期肝癌的疗效及安全性

陈丽，郑丽云，方世记，陈敏江，应希慧，吴发宗，赵中伟，涂建飞，纪建松

（温州医科大学附属第五医院，浙江 丽水 323000，1.浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室；2.介入诊疗中心）

经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是临床上治疗不可切除中晚期肝癌的一线治疗方案，TACE可延长2年生存率达63%[1]。但反复多次单一TACE治疗存在TACE抵抗和衰减现象，而且局部肿瘤频繁复发伴随肝功能失代偿，其长期预后仍不理想[2]。研究表明肝动脉化疗栓塞术术后序贯射频消融（radiofrequency ablation，RFA）治疗具有协同作用，可以提高HCC患者的生存期[3-4]。TACE序贯RFA治疗方案显著提高巴塞罗那肝癌分期（Barcelona Classification of Liver Cancer，BCLC）B、C期患者的总体生存时间，其疗效明显优于单一TACE或RFA治疗[5]。然而，临床上针对TACE与RFA治疗的最佳序贯治疗的间隔时间尚未形成共识。本研究旨在探讨不同时间间隔的TACE联合RFA治疗对BCLC B、C期肝癌患者的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 临床资料

本研究经温州医科大学附属第五医院临床研究伦理委员会同意，纳入于2012年2月至2017年12月期间，在我院接受TACE联合RFA治疗的中晚期肝癌患者。纳入标准：（1）原发性肝癌患者；（2）接受TACE联合RFA治疗，且TACE和RFA治疗时间间隔≤2个月；（3）BCLC分期为B、C期；（4）Child-Pugh分级为A或B级，初步纳入142例患者。按照以下排除标准：（1）接受靶向药物治疗（n=21）、免疫治疗（n=7）、经皮乙醇注射（n=7）、外科治疗（n=3）和随访失败（n=21）逐步排除。最终纳入83例患者，其中男74例，女9例，年龄37～82岁，平均（57.2±9.0）岁。采用递归分区方法[6]和临床分组统计相结合的方法，将TACE时间隔阈值为：0～5 d，6～22 d，＞22 d；据此将患者分为三组：超短时间隔组（≤5 d，n=14）、短时间隔组（＞5 d，≤22 d，n=35）和长时间隔组（＞22 d，n=34）。

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE治疗：DSA引导下，常规选择5-Fr Rosch肝导管（Cook，Bloomington，IN，USA）插管到肝动脉及肠系膜上动脉造影评估肿瘤血供情况，造影明确后均采用2.7-Fr微导管（Progreat，Terumo，日本）进一步选择栓塞治疗。灌注药物采用10 mL 碘油与10 mg表柔比星或50 mg奥沙利铂的比例，混合乳剂后栓塞供血动脉，碘油用量不超过30 mL。若病灶血供丰富，中间间隔使用明胶海绵颗粒（直径350～560 µm），或直径300～500 µm栓塞微球进行栓塞，当血流基本停滞时，停止加栓塞材料。

1.2.2 RFA治疗：术前CT扫描定位，并确定穿刺路径后，予局部麻醉；CT引导下，采用单针消融多点叠加治疗，确保有效消融范围超过肿瘤边缘0.5～1.0 cm，以便彻底消融病灶。肝癌消融参数：功率50～60 W，时间5～10 min。

1.3 安全性评价

根据《常口不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》进行评价TACE、RFA术中及术后2周内的不良事件发生情况。

1.4 随访

患者在术后前3个月每个月返院复诊，评估临床症状，定期复查血常规、肝肾功能、肝脏MRI或CT，随后每隔2～3个月门诊或住院随访，随访截止时间为2020年12月31日。根据实体瘤改良的RECIST标准（mRECIST）进行疗效评价。本研究中，OS为第一次行RFA至死亡日期或者随访截止时间，以月为单位计算；PFS为第一次行RFA至疾病进展时，以月为单位计算。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0统计软件进行统计学分析。使用递归分区方法选择最合适的TACE-RFA间期阈值。计量资料符合正态分布采用（±s）表示，三比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。三组计数资料采用多组比较的秩和检验。采用Kaplan-Meier制作三组患者OS和PFS的生存曲线，并用Log-rank检验分析生存曲线的差异。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基本临床特征

三组患者的年龄、性别、乙肝、肝硬化、肿瘤最大径、结节个数、血管侵犯、肝外转移、AFP、Child-Pugh评分、BCLC分期，无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 三组患者的一般资料

2.2 三组患者TACE次数和RFA次数比较

三组患者均进行了TACE和RFA治疗，三组患者TACE与RFA的时间间隔分别为（3.0±1.7）d，（12.7± 5.4）d和（35.8±12.9）d，三组患者接受TACE、RFA的例均次数无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 三组患者OS和PFS比较

超短时间隔组、短时间隔组和长时间隔组的中位OS为31（95%CI5.4～56.6）个月、28（95%CI7.2～48.7）个月和23（95%CI16.4～29.9）个月，三组间无统计学差异（P=0.315），见图1。三组患者的PFS为21（95%CI6.7～35.2）个月、13（95%CI6.0～19.9）个月和10（95%CI7.2～12.8）个月，三组间差异具有统计学意义（P=0.030），见图2。短时间隔组（P=0.049）和长时间隔组（P=0.018）的PFS均比超短时间隔组短；长时间隔组PFS短于短时间隔组，但差异无统计学意义（P=0.289）。

表2 三个亚组患者的TACE和RFA总次数和例均次数[次（次/例）]比较

表3 三个亚组患者的并发症比较（例）

图1 三组患者的OS比较

图2 三组患者的PFS比较

2.4 三组并发症发生情况

三组患者TACE术后发热、腹痛、腹泻、肝功能异常、出血等并发症无统计学差异。超短时间隔组和短时间隔组均有2 例患者射频消融术中出现血肿形成，术中予止血对症处理后继续完成手术，术后无继续出血；长时间隔组有1例患者射频消融中出血血肿，1例患者术后腹痛加重，复查CT发现血肿，予对症止血治疗后，症状缓解。另外，长时间隔组1例患者出现皮肤感染，出现感染后予抗生素治疗3 d后恢复；三组患者未见手术相关死亡并发症。

3 讨论

以TACE为基础的肝癌综合治疗被认为是中晚期肝癌最佳姑息治疗方案，能使肝癌患者临床获益。研究已证实TACE联合RFA方案可实现“1+1＞2”的协同效果，使原发性肝癌初治或者复发患者的总生存期和肿瘤无进展时间显著延长[7-10]。然而，临床上针对TACE术后何时进行RFA治疗以及其疗效差异仍存在较多争议。研究表明TACE与RFA的治疗间隔时间在0～2 d内不增加有肝硬化的患者并发症的发生率[11-12]。也有学者提倡TACE和RFA的治疗间隔时间为1～2周，甚至长达3～4周，以利于维持肝功能稳定[13]。基于此，本研究采用递归分区方法将超短时间隔定义为0～5 d，短时间隔为6～22 d，长时间隔为＞22 d。疗效方面，长时间隔组的患者无进展生存时间明显缩短，且超短时间隔组患者的无进展生存时间明显优于短时间隔组，说明超短时间隔的TACE显著延长患者的无进展生存时间，这一结果与文献报道的结果一致[11，14]，其原因可能与TACE治疗后，短时间内碘油沉积，为RFA提供良好的标识，提高RFA消融的精准度有关，而碘油沉积可增加射频的热传导，发挥协同作用。尽管总体上三组患者的OS无显著差异，但从生存曲线的趋势上可发现长时间隔组OS短于短时间隔组和超短时间隔组，其原因可能与本研究样本量较小、患者进展后治疗方案选择等原因有关。

TACE术后的并发症主要为栓塞后综合征，包括发热、腹痛、呕吐、肝功能损害等，其他并发症包括：异位栓塞、肝衰竭、化学药物损伤等。而RFA治疗的并发症主要包括出血、感染、肿瘤种植等。尽管中晚期肝癌的患者往往合并肝硬化、基础条件不佳，但文献报道证实短时间TACE联合RFA治疗并不增加并发症发生的风险[3，14]。本研究中，三组患者的并发症发生率与TACE治疗后栓塞综合征有关，包括：发热、腹痛、腹泻、肝功能损害等，这与文献报道相符合[15]；另外，超短时间隔TACE联合RFA治疗不增加射频消融治疗的并发症发生率，三组患者均出现射频消融并发出血，无统计学差异，予对症治疗后，症状均缓解，未见治疗相关致死性并发症。总体上，超短时间隔、短时间隔和长时间隔的TACE联合RFA治疗的安全性高。

综上所述，TACE后5 d内行RFA治疗安全可行，比5 d后行RFA更有助于延长中晚期肝癌患者的肿瘤无进展时间，疗效好且安全性高。