经肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗中晚期肝癌合并肝破裂出血的有效性及安全性

祖亮，宋晶晶，郑丽云，陈为谦，杨栋云，叶卫川，赵中伟，涂建飞，纪建松

（温州医科大学附属第五医院，浙江 丽水 323000，1.浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室，2.介入诊疗中心，3.超声科）

原发性肝癌（primary liver cancer）是常见的消化系统恶性肿瘤，在恶性肿瘤中发病率位居第6，病死率位居第3，并呈逐年上升趋势[1]。肝破裂出血是中晚期肝癌的并发症之一，在亚洲地区肝破裂出血的发病率为2.3%～26%，病死率高达25～75%，严重影响患者的预后[2]。虽然肝动脉化疗栓塞（TACE）是治疗中晚期肝癌的有效方案之一，但针对合并肝破裂出血的肝癌患者，TACE治疗效果仍不理想[3-4]。索拉非尼（sorafenib）作为晚期肝癌的一线治疗药物，2008年有研究显示，sorafenib单药治疗能够使肝癌患者的中位生存时间延长至10.7个月[5]；随后也有研究表明，sorafenib对合并肝癌破裂的患者也有较好的治疗效果[6]。因此，TACE联合sorafenib治疗方案有望改善肝癌合并肝破裂出血患者的疗效，但当前相关研究仍相对缺乏。本研究通过回顾性分析接受TACE联合sorafenib，以及单一接受TACE治疗的中晚期肝癌合并肝破裂出血患者的病例资料，评估两种治疗方式的安全性及有效性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究回顾性收集2008 年1 月至2019 年12 月温州医科大学附属第五医院收治的中晚期肝癌合并肝破裂出血患者资料，根据纳入和排除标准筛选后，共69例纳入本研究。其中男65例，女4例；年龄37～79岁，平均（58.5±10.9）岁；肝肿瘤直径3.1～16.0 cm，平均（6.8±2.9）cm。69例患者中，Child-Pugh A级37例，B级32例；BCLC B期38例，C期31例。

纳入标准：（1）临床或者病理诊断为原发性肝癌；（2）合并肝破裂出血；（3）巴塞罗那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）为B或C期；（4）Child-Pugh分级为A或B级。排除标准：（1）血流动力学不稳定的患者；（2）转移性肝癌患者；（3）合并严重心、肺、肾功能不全者；（4）全身多处广泛转移的患者。

所有患者均自愿选择治疗方案，签署知情同意书。本研究根据治疗方式，将纳入的患者分为两组：接受单一TACE治疗的患者为对照组（37例）；TACE联合sorafenib治疗的患者为联合组（32例）。两组患者的一般资料见表1，两组在年龄、性别、肿瘤最大径、肿瘤数、乙肝病史、肝硬化、门静脉癌栓形成、Child-Pugh分级、BCLC分期，以及AFP、谷丙转氨酶水平的差异方面，均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组予单纯TACE治疗。采用Seldinger法穿刺股动脉，将导管置入肝总动脉，经造影明确病灶大小、位置、数目、出血部位后，用微导管超选择至肝癌主要供血动脉及出血动脉，行动脉灌注化疗，并缓慢注入碘油（碘化油10～20 mL）和化疗药物混合液，必要时辅以明胶海绵颗粒或栓塞微球等栓塞材料完全阻断肿瘤血供，主要供血动脉充分栓塞后，予再次动脉造影，评估栓塞情况。

联合组在TACE治疗后1个月内开始口服sorafenib（商品名多吉美，德国拜耳制药公司），初始剂量为400 mg、bid，共800 mg/d。若患者耐受，以初始剂量维持至疾病进展时停药；当出现严重的不良反应或患者无法耐受时，sorafenib的剂量降低为200 mg、bid，共400 mg/d；或者停药2 周待症状缓解后，以200 mg、bid维持直至肿瘤进展。降低药物剂量后，仍无法耐受的患者，停用sorafenib。

1.3 随访及评价指标

所有患者接受TACE治疗后2个月内进行第1次复查，病情稳定后每隔1～3个月定期复查肝脏MRI或CT；1年后，每隔半年复查1次。根据实体瘤的疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）评估治疗效果[7]。完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达疾病进展（progressive disease，PD）；PD为靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。疾病控制率（disease control rate）为CR+PR+SD/本组总例数。

随访过程中，记录患者是否再次出血、肿瘤无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS），并分析两组患者治疗后6个月、1年、2年的累积无进展生存率和1、2、3年累积生存率。本研究定义PFS为TACE治疗起始至疾病进展（出现新发病灶、局部复发或者门静脉癌栓范围扩大），或任何原因死亡的时间；OS为首次TACE治疗起始至死亡的时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验分析；计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验和Fisher确切概率检验。Kaplan-Meier法评估两组患者中位无进展生存时间和中位总生存时间，Z检验比较两组疾病控制率、不同时间点累积生存率和累积无进展生存率差异。P＜0.05表示具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疾病控制率、再出血发生率以及并发症发生率的比较

联合组患者术后疾病控制率为75.0%（24/32，其中CR 1例、PR 9例、SD 14例），明显高于对照组的56.8%（31/37，其中CR 10例，PR 7例，SD 14例），差异具有统计学意义（Z=-2.3，P=0.02）。

两组患者再出血发生率以及腹痛、发热、严重肝功能损害等并发症发生率不存在统计学差异（均P＞0.05）。联合组经sorafenib治疗后有8例患者出现皮肤改变，而对照组无皮肤改变（P=0.01）。具体见表2。

表2 两组患者的疾病控制率和再出血、并发症发生率的比较[例（%）]

2.2 两组患者生存时间比较

联合组和对照组的肿瘤无进展生存时间（PFS）分别为12 个月和6 个月，差异具有统计学意义（χ2=3.8，P=0.04）。联合组6个月、1年、2年的累积无进展生存率均高于对照组[6 个月：（74.6%±7.9%）vs（54.5%±8.6%），Z=3.3，P＜0.001；1年：（51.3%± 9.0%）vs（46.1%±2.5%），Z=10.4，P＜0.001；2年：（25.6%±8.2%）vs（14.3%±7.6%），Z=3.6，P＜0.001]，差异均具有统计学意义。

联合组和对照组的总生存时间（OS）分别为23个月和9 个月，差异具有统计学意义（χ2=4.6，P= 0.03）。联合组6 个月、1 年、2 年的累积生存率均高于对照组[6 个月：（76.1%±7.8%）vs（44.6%± 9.5%），Z=9.7，P＜0.001；1 年：（56.6%±9.0%）vs（35.2%±9.5%），Z=6.6，P＜0.001；2年：（38.5%± 9.9%）vs（23.2%±9.4%），Z=4.4，P＜0.001]，差异均具有统计学意义。具体见图1。

图1 对照组和联合组患者累积无进展生存曲线（A）和累积生存曲线（B）

3 讨论

随着TACE技术的不断进展，TACE在肝癌合并肝破裂出血疾病治疗中的地位越来越突出。TACE不仅能通过阻断出血动脉的血供，“饿死”肿瘤细胞；该方法还能通过化疗药物的毒性，“杀伤”肿瘤细胞。研究表明，针对这类合并有肝破裂出血的中晚期肝癌患者，提倡采用以TACE为基础的介入综合治疗，单一的TACE治疗难以获得理想的效果[8]。索拉非尼（sorafenib）是第一个被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌治疗的分子靶向药物，该药通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1、B-Raf，血管内皮生长因子受体1、2 和3，以及血小板衍生生长因子受体β的受体酪氨酸激酶活性，既能抑制肿瘤细胞的增殖、存活，又能阻碍肿瘤血管的生成[5]。临床上，尽管TACE 2[9]、SPACE[10]等大型队列研究表明，与单一TACE治疗相比，接受TACE联合sorafenib治疗的中晚期肝癌患者无明显临床获益；然而，最新GIDEON[11]的数据显示，TACE联合sorafenib治疗不可切除的中晚期肝癌，患者的总生存期达到25.2个月，显著高于接受单一TACE治疗的患者（13.5个月），这项研究进一步扩大了sorafenib使用范围。在本研究中，肝癌合并肝破裂出血的患者接受TACE与sorafenib联合方案治疗后可明显获益，且患者的疾病控制率、肿瘤无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）均高于接受单一TACE治疗的患者，这与Zheng等[6]报道的研究结果相符。

本研究还发现，接受TACE联合sorafenib治疗方案的肝癌合并肝破裂出血患者，其出血再发生率明显降低，分析原因，可能在于TACE将供血动脉堵塞，起到即刻止血的目的[12]。同时，sorafenib作为抗血管生成药物，用于晚期肝癌患者治疗后，肝癌血供明显减少，同时肝脏动脉血管明显缩小。因此，TACE联合sorafenib治疗方案具有协同降低肝癌合并肝破裂出血患者的再出血风险。

在不良反应方面，TACE治疗主要并发栓塞后综合征，包括腹痛、发热、肝功能损害等，sorafenib治疗的并发症以皮疹、脱皮为主。对于不可手术切除的中晚期肝癌患者，接受TACE联合sorafenib治疗方案后，并无协同增加并发症的发生率。本研究中，TACE联合sorafenib的治疗方案并没有增加治疗并发症，证明是一种安全的治疗手段。

本研究仍存在一些不足：（1）这是一项单中心、回顾性的研究；（2）研究样本量较小，将血流动力学不稳定、明显肝外转移以及急性严重肝破裂出血的患者排除在外，存在入组偏倚；（3）研究的主要终点事件为肿瘤的反应性和肿瘤无进展生存时间，而肿瘤进展后不同的治疗方式对生存时间的影响未排除。因此，TACE与sorafenib联合治疗对患者总生存时间的影响仍有待进一步验证。

综上所述，TACE联合sorafenib治疗中晚期肝癌合并肝破裂出血是一种有效、安全的治疗方案，值得临床上推广应用。