索拉非尼联合免疫检查点抑制剂治疗TACE抵抗的中晚期肝癌的疗效及安全性

吴徐璐，陈炜越，郑丽云，方世记，吴发宗，赵中伟，涂建飞，陈敏江，纪建松

（温州医科大学附属第五医院，浙江 丽水 323000，1.浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室；2.介入诊疗中心）

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是最常见的肝脏恶性肿瘤，根据CA杂志公布的最新数据，全球范围内肝癌每年新发病例91万，死亡人数超过83 万，病死率已上升至第三位[1]。外科手术仍是早期肝癌的根治性治疗手段，但由于肝癌发病隐匿、发展迅速、恶性程度高等特点，超过70%的患者确诊时已处于中晚期，失去了最佳的外科手术时机[2]。以经导管肝动脉化疗栓塞术为基础的介入综合治疗已是中晚期肝癌重要治疗方案，显著延长了患者的生存时间，但单一传统TACE的肿瘤反应率仅52%，且反复TACE术后肿瘤反应性呈逐步下降趋势[3]。研究表明索拉非尼有利于延长TACE抵抗肝癌患者的肿瘤无进展时间和生存时间[4-5]，但单一索拉非尼治疗后易于耐药[6]。索拉非尼联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能使患者的生存时间延长至28.6 个月，明显优于单一索拉非尼治疗[7]。然而，对于TACE抵抗的中晚期肝癌患者，索拉非尼联合ICIs的疗效及安全性仍需进一步确证。基于此，本研究旨在探索拉非尼联合ICIs治疗TACE抵抗中晚期肝癌患者的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究经温州医科大学附属第五医院伦理委员会批准同意，回顾性收集2017 年1 月至2021 年3 月我院TACE抵抗的中晚期肝癌患者。TACE失败/抵抗概念（TACE failure/refractoriness）由日本肝病协会提出并修订，是指中晚期肝癌患者接受连续2 次及以上TACE治疗后，即使更换了化疗药物或者再次评估肿瘤供血动脉，病灶存活癌组织超过50%、出现新发病灶或者肿瘤指标持续升高的状态[8]。纳入标准：（1）接受TACE治疗后发生TACE抵抗的中晚期肝癌患者；（2）BCLC分期为B、C期。排除标准：（1）既往除了TACE治疗外，接受靶向药物、免疫检查点抑制剂及其他介入治疗；（2）Child-Pugh分级为C级；（3）无随访资料。在研究期间，本中心共有687 例肝癌患者接受了1 532 次TACE手术治疗，其中282例发生了TACE抵抗，经纳入和排除标准筛选后，共纳入54 例TACE抵抗中晚期肝癌患者，其中男46例，女8例，年龄28～82岁，平均（56.1±11.8）岁。根据患者治疗不同，分为对照组和联合组，对照组为TACE抵抗后予单一索拉非尼治疗的患者（n=33），联合组为TACE抵抗后予索拉非尼联合ICIs治疗的患者（n=21）。

1.2 方法

1.2.1 TACE治疗：采用Seldinger法经股动脉将RH导管置入肝总动脉开口处，DSA造影显示病变部位后，使用微导管超选至肿瘤供血动脉，腔内灌注奥沙利铂和5-FU。DSA监测下，将适量的液化碘化油与表柔比星混合乳剂注入肿瘤病灶内，待碘油充分沉积后，再次DSA造影，评估栓塞效果。

1.2.2 索拉非尼联合ICIs治疗：对照组患者在出现TACE抵抗后予口服索拉非尼400 mg，每日两次治疗；联合组患者除索拉非尼，方案同前，同时予卡瑞丽珠单抗200 mg静滴，信迪利单抗注射液或纳武利尤单抗200 mg静脉滴注治疗，每21天为一个周期。

1.2.3 随访方案：所有患者治疗后每1～2个月内复查肝脏MRI，随后视患者病情决定随访时间，若疗效评价为进展，经MDT多学科讨论后是否更改治疗方案；若病情稳定后每2～3 个月复查一次，直至出现病灶进展或患者死亡，记录患者无进展生存时间（progression free survival，PFS），即自首次服用索拉非尼或者联合ICIs药物治疗，至肿瘤进展和出现新发病灶的时间，PFS为本研究的主要终点事件。随访截止日期为2021年3月，随访时间为1.3～38.0个月。

1.2.4 疗效评价：根据mRECIST标准评价疗效。（1）完全缓解（complete response，CR），所有靶病灶中肿瘤内动脉增强消失或者完全失活；（2）部分缓解（partial response，PR），肿瘤存活残癌组织（所有靶病灶或增强病变的直径之和）至少减少30%；（3）疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤存活残癌组织增加至少20%，或出现新病灶；（4）疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤变化介于PD与PR之间。治疗有效为CR+PR。

1.2.5 不良反应评价：常见不良反应事件评价标准5.0版，于治疗后1周、1月、3月评价患者接受单一索拉非尼或者联合ICIs治疗后的不良反应。本研究规定不良反应大于2 级以上表示出现治疗后不良反应。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0统计学软件，计数、等级资料用百分比表示，经χ2或秩和检验分析，Kaplan-Meier方法进行生存分析，Log-Rank检验比较两组无进展生存时间（progression free survival，PFS）中位值的差异，Cox回归分析法分析影响患者预后的危险因素，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床特征的比较

两组患者治疗前在性别、年龄、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力评分、HBV、肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP、ALT、肿瘤最大径、肿瘤数量、门静脉癌栓、转移、外科手术、TACE次数等一般临床资料的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般临床特征的比较[例（%）]

2.2 疗效分析

两组患者总的随访中位时间为10.5个月，95%CI8.0～15.0 个月；其中对照组中位随访时间为8.0 个月，95%CI5.6～12.5 个月，联合组中位随访时间14.5个月，95%CI10.0～20.0个月，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。随访期间联合组的肿瘤反应性明显优于对照组，差异具有统计学意义（Z=4.164，P=0.041）。见表2。

表2 两组患者疗效比较[例（%）]

2.3 肿瘤无进展生存时间及危险因素分析

与对照组比较，联合组的中位PFS明显延长[（HR6.8个月，95%CI4.01～9.58个月）vs（HR13.5个月，95%CI11.42～15.57个月）]，差异有统计学意义（χ2=6.70，P=0.010）。对所有患者分析比较，单因素分析显示Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP、肿瘤最大径、治疗方式影响患者的PFS；多因素分析显示Child-Pugh B级（HR2.202，95%CI1.059～4.581，P=0.035）、BCLC C期（HR4.077，95%CI1.902～8.742，P＜0.001）、AFP≥400 ng/mL（HR5.728，95%CI2.227～14.729，P＜0.001）是TACE抵抗肝癌患者PFS的独立危险因素，索拉非尼联合ICIs（HR0.180，95%CI0.082～0.392，P＜0.001）是患者的保护因素。生存分析显示Child-Pugh B级、BCLC C期和AFP≥400 ng/mL的肝癌患者PFS明显缩短（图1～3），而接受索拉非尼联合ICIs治疗的患者PFS延长（图4）。

图1 Child-Pugh分级A级与B级患者的PFS

图2 BCLC分期B期与C期患者的PFS

图3 AFP<400 ng/mL与≥400 ng/mL患者的PFS

图4 联合组与对照组患者的PFS

2.4 不良反应分析

两组患者均无药物相关性死亡时间发生，对照组和联合组分别有5例和3例患者因药物不良反应停药，两组差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后均出现腹痛、发热、恶心呕吐、乏力、食欲减退等非特异性不良反应及皮肤瘙痒、手足反应等索拉非尼相关并发症，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组高胆红素血症、蛋白尿、甲状腺功能减退、肝功能损害等不良反应，差异无统计学意义（P＞0.05），但联合组并发皮炎、腹泻的病例明显多于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。以上不良反应经休息、对症治疗或者停药后症状均可缓解。

3 讨论

临床上，TACE 抵抗的发病率高达37.0%～49.3%[9]，对于这类中晚期肝癌患者，反复多次TACE治疗不仅不能增加治疗效果，反而增加肝脏功能负担，增加肝功能衰竭的风险；及时、早期采用系统治疗，有助于改善TACE抵抗患者的预后[10]。多项研究表明索拉非尼有助于改善TACE抵抗中晚期肝癌患者疗效，但索拉非尼易于耐药显著影响了TACE抵抗中晚期肝癌患者的预后[11-12]。

表3 两组患者不良反应比较[例（%）]

研究表明抗血管药物联合免疫治疗能发挥协同抗肿瘤作用，其机制在于抗血管生成药物能诱发肿瘤免疫应答，增强免疫检查点抑制疗效[13]；而ICIs改善肿瘤微环境中免疫抑制环境，有利于改善抗血管药物的抗肿瘤作用[14]。临床上，分子靶向药物联合ICIs治疗的治疗方案能使中晚期肝癌患者的客观缓解率达到48%[15]。KEYNOTE-224研究结果也表明帕博利珠单抗能使索拉非尼耐药患者的肿瘤无进展时间延长了4.9个月，生存时间延长了12.9个月[16]。本研究中，与对照组相比，联合组的肿瘤反应性明显增加，且肿瘤无进展时间延长，这说明了ICIs有利于提高索拉非尼治疗TACE抵抗中晚期肝癌的疗效。进一步分析发现Child-Pugh B级、BCLC C期、AFP ≥400 ng/mL是TACE抵抗肝癌患者PFS的独立危险因素，而联合治疗方式是患者的保护因素，再一次证实了索拉非尼联合ICIs能够显著延长患者的PFS。

安全性分析上，本研究发现两组患者非特异性并发症、索拉非尼相关并发症发生率均无统计学差异，ICIs相关并发症中，联合组并发高胆红素血症、蛋白尿、甲状腺功能减退、肝功能损害的病例数均较对照组增加，但差异均无统计学意义。联合组并发皮炎、腹泻、肌肉疼痛的发生率明显增加，均属于ICIs相关并发症，治疗过程中无药物相关死亡事件发生。

但本研究仍存在以下不足：（1）由于多数患者肿瘤进展后治疗方案不一致，无法完整随访，使得本研究中缺少总体生存时间的数据，该方案的总体生存时间仍需开展临床病例对照研究加以验证。（2）本研究为小样本、单中心、回顾性研究。（3）存在一定的选择偏倚，例如早期ICIs未纳入医保，经济条件差的患者无法承担ICIs的费用，而只能选择单一索拉非尼治疗。（4）随访时间相对较短，在后续研究中将继续延长随访时间。

综上所述，索拉非尼联合ICIs治疗提高TACE抵抗中晚期肝癌的肿瘤反应性，延长患者的肿瘤无进展时间，是一种有效、安全的治疗方案。