pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年后首次出现复发转移相关因素分析

叶骉飞，王童非，张双燕，李海涛，代 丽

(1.西安市第三医院 西北大学附属医院，陕西 西安710016；2.长安医院，陕西 西安710016)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据最新的统计数据显示，其发病率和病死率在女性恶性肿瘤中分别位居第一位和第五位，在女性恶性肿瘤的发病和死亡构成中分别为17.1%和8.16%[1]。随着人们健康意识的提高和乳腺X线等筛查技术的不断发展，有越来越多的早期乳腺癌患者能够得到早期发现和诊断。我国早期乳腺癌的检出率也在逐年增高，报道显示，1998-2008年我国T1N0M0期乳腺癌的检出率从9.8%提高到18.6[2]。虽然pT1N0M0期乳腺癌的诊断治疗有了很大发展和提高，但仍有5%～15%的早期乳腺癌出现复发和转移从而导致死亡。目前，关于pT1N0M0期乳腺癌的研究大多主要集中于其术后5年左右的预后相关因素的分析，而针对术后10年后首次出现复发转移的情况研究较少。因此本研究回顾性收集pT1N0M0期乳腺癌患者的临床资料，对手术切除后10年后首次出现复发转移的相关因素进行分析研究，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集西安市第三医院和长安医院从2005年11月至2018年12月收治的乳腺癌患者。病例纳入标准：①所有患者均接受了乳腺癌根治术(改良根治术或保乳手术)；②均有完整的术后病理报告、免疫组化结果；③术后病理证实为浸润性癌，并肿瘤最大径≤ 20 mm；④腋窝清扫淋巴结(至少6枚以上)或前哨淋巴结未见转移癌；⑤所有患者术后病理分期为pT1N0M0；⑥术前未行新辅助化、放疗；⑦既往无其他恶性肿瘤病史。排除标准：①未行乳腺癌根治术治疗；②合并第二原发恶性肿瘤；③合并有严重的心、肝、肾等脏器功能不全；④术前影像学检查结果提示可能存在远处转移；⑤临床资料不完整。局部复发为：同侧乳房、胸壁、区域淋巴结(同侧腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结、内乳淋巴结)等部位出现的复发病灶。除局部复发以外，其他部位或脏器出现转移灶即可定义为远处转移。

1.2 研究方法 通过查阅病历、定期临床复查和电话随访，随访的内容有是否存活、首次出现局部复发和(或)远处转移的部位及时间。末次随访时间为2019年6月，中位随访时间为77个月(45～173个月)。预后评价指标为无瘤生存期(DFS),DFS为从手术日期至出现首次肿瘤复发转移时间计算。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计数资料比较应用独立样本的t检验，应用χ2检验比较分类变量；采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 229例 pT1N0M0期乳腺癌患者全部为女性，年龄33～72岁，中位年龄56岁。手术后10年内首次出现复发转移的有146例，10年后83例，占比分别为63.8%和36.2%。术后10年内首次出现复发转移的146例患者的中位DFS为96个月，10年后83例患者的中位DFS为157个月，两者比较有统计学差异(t=-21.318，P=0.000)。83例中，T1a(最大直径>1 mm，但≤5 mm)、T1b(最大直径>5 mm，但≤10 mm)和T1c(最大直径>10 mm，但≤20 mm)分别为10例、24例和49例，pT1a、pT1b和pT1c所占比例分别为12.1%、28.9%和59.0%，三者中位DFS分别为：172个月，159个月，152个月，pT1a和pT1c比较有统计学差异(t=2.494，P=0.016)，pT1a和pT1b、pT1b和pT1c比较均无统计学差异(t=1.161，P=0.254；t=1.114，P=0269)。

2.2 83例患者首次出现复发转移部位分布 83例pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年后首次出现复发转移的部位，单发的有59例，多发的24例，最常见的转移部位是骨(44/83，53.0%)，其次是肺(24/83，28.9%)、肝(17/83，20.5%)，区域淋巴结(13/83，15.7%)、颅内(11/83，13.3%)、皮肤(8/83，9.6%)、胸膜(8/83,9.6%)、胸壁(7/83,8.4%)、远处淋巴结(颈部、纵膈、腹腔)(7/83，8.4%)、腹膜(6/83，7.2%)、肾上腺(1/83，1.2%)、脑膜(1/83，1.2%)。

2.3 pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年内和10年后首次出现复发转移的各因素比较 见表1。

表1 pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年内和10年后出现复发转移各因素比较(例)

可见，年龄>40岁、ER/PR阳性、HER-2阴性、分子亚型为Luminal型患者首次出现复发转移的时间，发生在术后10年后的比例明显高于10年内，两者比较均具有统计学意义(均P<0.05)。

2.4 影响83例pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年后首次出现复发转移的DFS单因素分析 见表2。单因素分析结果显示，年龄、T分期、分化程度、ER/PR状态、HER2状态、Ki-67指数、分子亚型和术后10年后首次出现复发转移患者的DFS相关(均P<0.05)。2.5 影响83例pT1N0M0期乳腺癌患者术后出现复发转移的DFS多因素分析 见表3。对单因素分析有意义的指标进行Cox回归分析，结果显示，年龄、T分期、ER/PR状态、分子亚型是影响pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年后首次出现复发转移DFS的独立因素。

表2 影响pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年后出现复发转移的单因素分析(月)

表3 影响pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年后出现复发转移的多因素分析

3 讨 论

pT1N0M0期乳腺癌患者预后好，复发转移风险小[3]，5年总生存率(Overall survival，OS)是98%[4]，10年OS是94.3%[5]，10年的无复发生存率为89.9%[6]。对于不伴有高危因素的pT1N0M0期乳腺癌患者，各个指南均不推荐行术后辅助化疗。我国女性乳腺癌患者术后复发转移率高达5%～36.5%，术后复发转移风险呈双峰分布，分别出现在术后第2年和第5年[7]。本研究229例pT1N0M0期乳腺癌患者首次出现复发转移时间，发生在术后10年内的有156例(68.1%)，术后10年后的有83例(31.9%)，说明淋巴结阴性的T1期早期乳腺癌患者大多数还是在术后10年内出现复发转移，仅有少部分患者能够维持较长的DFS。

年龄是影响女性性腺激素水平的关键因素，近年来乳腺癌患者有年轻化的趋势。本研究229例pT1N0M0期乳腺癌患者中，≤40岁的患者首次出现复发转移的时间更多见于术后10年内，而>40岁患者更多发生在10年后。多因素分析显示，年龄是影响pT1N0M0期乳腺癌患者DFS的独立因素，≤40岁患者首次出现复发转移时间要明显早于>40岁患者。这也就说明，年轻的乳腺癌患者，即使是早期患者，也会较早出现术后复发转移，预后相对较差，这和多数研究结果是一致的[8]。基于SOFT和TEXT研究8年随访的STEPP分析[9-10]，激素受体阳性、HER2阴性患者，对于高复发风险的乳腺癌患者和小于35岁年轻乳腺癌患者来说，加用卵巢功能抑制(OFS)可以延长患者的DFS和OS。因此，年龄与女性卵巢的生理功能直接相关，也是评估乳腺癌复发风险的重要危险因素。国外一项针对4119例乳腺癌患者的回顾性研究结果显示，年龄小于40岁、肿瘤分期高、组织学分级高都是复发转移的独立危险因素[11]。国内一项研究结果也证实了[12]，年龄≤35岁、组织学分级为Ⅲ级HER2 阳性早期乳腺癌患者的 DFS 率均低于年龄>35岁、组织学分级为Ⅰ～Ⅱ级的患者，年龄≤35岁是HER2 阳性早期乳腺癌患者DFS率低的独立危险因素。

乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，激素受体的测定及表达状态可以预测乳腺癌内分泌治疗的疗效及预后[13]。激素受体阳性患者的肿瘤细胞病理学分级低、分化程度高、TNM分期早，复发风险相应的也会降低，辅助内分泌治疗激素受体阳性乳腺癌患者，可延长DFS、降低局部复发和远处转移风险。在一项11年的曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌随访研究中[14]，即使接受了1年曲妥珠单抗治疗，激素受体阴性的患者总体复发风险明显升高，DFS更低，同时复发部位在激素受体阴性者中也有所增加，而激素受体阳性的死亡人数明显少于激素受体阴性。这可能和激素受体阴性乳腺癌患者缺乏后续内分泌治疗有关。本研究表明，激素受体阴性组复发转移时间明显早于激素受体阳性组，进一步多因素COX回归分析显示，激素受体状况是影响pT1N0M0期乳腺癌患者DFS的独立因素，故激素受体可成为预测pT1N0M0期乳腺癌患者术后10年后复发转移的比较可靠的因素之一。

HER2的高表达与乳腺癌患者的复发和死亡有关[15]，一项针对HER2阳性pT1a-bN0M0期乳腺癌患者预后的研究结果显示，HER2阳性状态与患者复发转移和死亡风险增加有关[16]，这项研究对象均未接受曲妥珠单抗靶向治疗。即使不伴有高危因素的HER2 阳性早期乳腺癌，其发生远处转移的风险仍可高达到 20%～30%[17]。本研究结果显示，HER2阳性pT1N0M0期乳腺癌术后首次出现复发转移时间，10年内出现的患者要明显多于10年后，而HER2阴性患者10年内和10年后两者无明显差异。这也提示HER2阳性乳腺癌患者首次出现复发转移的时间更早，与既往研究结果相似[18]。随着曲妥珠单抗等抗HER2靶向药物的不断问世及药物的可及性，HER2阳性早期乳腺癌患者的治愈率高达75%，HER2阳性患者的无药可治、较差的治愈率和预后，已非同日而语，曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗可显著提高治愈机会、降低复发和死亡风险，已经成为HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗药物。NSABP B-31 和 NCCTG N9831试验联合分析的结果显示，接受化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗的患者，其10年DFS 率和OS率分别为73.7%和84.0%[19]。BCIRG-006研究显示[20]，TCH、AC序贯TH的辅助治疗方案能够将HER2阳性早期乳腺癌的10年DFS提高6%～7%，说明曲妥珠单抗抗HER2治疗可将HER2阳性早期乳腺癌患者的复发转移风险明显降低，甚至可与HER2阴性者持平。但我们还不能过于乐观，毕竟还有相当一部分患者会在10年内出现复发转移，尤其是对于存在多种影响因素的高复发风险的患者。因此，即使是早期乳腺癌患者，HER2阳性患者也需要接受标准疗程的抗HER2靶向治疗，以期达到和普通乳腺癌患者同样的复发转移风险，从而降低复发转移率和病死率。

病理分期是影响乳腺癌患者预后的主要因素，但相同病理分期的患者其术后复发转移率也有显著差异。因此分子分型为我们认识这个问题提供了新的方法和角度，同时为乳腺癌患者的个体化治疗、评估患者预后提供了更多的信息。国内有一项关于原发乳腺癌远处转移与分子分型关联的回顾性研究[21]，虽然不同亚型乳腺癌的9年疾病无远处转移生存率差异无统计学意义，在术后的最初3年内，HER-2过表达型和三阴性乳腺癌患者的新发转移率显著高于Luminal亚型，在术后第3至6年中，4个亚型间差异无统计学意义，在术后第6至9年，Luminal亚型的远处转移发生比例显著高于HER-2过表达型和三阴性，差异有统计学意义。分子分型对乳腺癌术后复发转移具有预测价值，HER2过表达型术后复发转移的风险最高[7]。三阴性乳腺癌因缺乏ER、PR和HER2的表达，发病年轻、侵袭性强、复发率高、难治性是其特点，预后较差[22-23]。本研究结果显示，Luminal亚型pT1N0M0期乳腺癌患者术后首次出现复发转移的时间多发生在术后10年后，而HER2过表达型和三阴性多为术后10年内，两者具有统计学差异，多因素分析显示，分子分型是影响pT1N0M0期乳腺癌患者DFS的独立因素。提示我们，即使pT1N0M0期乳腺癌患者，HER2过表达型和三阴性术后患者，也应定期随访，早期发现转移，早期进行干预治疗，而对于Luminal亚型，应该长期接受内分泌治疗，降低术后5年、10年甚至更长时间出现复发转移的风险。