药用植物亲缘学理论创新与应用实践△

肖培根，李旻辉，郝大程，何春年，许利嘉

1.中国医学科学院 北京协和医学院 药用植物研究所，北京 100193；2.包头医学院，内蒙古 包头 014040；3.内蒙古自治区中医药研究所，内蒙古 呼和浩特 010020；4.大连交通大学，辽宁 大连 116028

世界上数以万计的药用植物都是经过漫长的历史时期逐渐演化来的。在进化过程中，它们之间形成了或远或近的亲缘关系。在此理论基础上，笔者于1978年提出了药用植物亲缘学（pharmacophylogeny）的概念[1]。药用植物亲缘学是研究药用植物的亲缘关系-化学成分-疗效（药理活性及传统疗效）间相关性的一门交叉学科，涉及植物系统发育学、植物分类学、植物化学、药理学、分子系统学、基因组学和信息学等多个领域，是药用植物研发的基础工具，强调亲缘相近的植物含有相似的化学或生物活性成分、具有相似的疗效。药用植物亲缘学促进了药用植物新资源的发现，丰富了中药现代化基础研究的内涵，为新药开发提供了新的理论和方法，为研究药用植物的内在关系提供了方向和理论指导，对中药资源的开发具有指导意义[2]。本文对药用植物亲缘学的建立过程、研究内容及应用实践进行了综述，并展望了其未来的发展方向。

1 药用植物亲缘学的建立过程

20 世纪50 年代初，新中国百废待兴，西方国家对中国实行了物资禁运，包含利血平在内的许多进口药物禁止向中国出口。中国对寻找替代进口药的国产资源需求十分迫切。笔者带领团队在云南、广西等植物资源丰富的地区首次找到了与利血平来源植物蛇根木Rauvolfia serpentina（L.）Benth.ex Kurz 具有相似生物碱类成分且疗效相似的国产植物萝芙木R.verticillata（Lour.）Baill.。1958年，以萝芙木总生物碱为原料开发的降压灵问世，向世界宣告中国自主研发的药物取得了重大成功，打破了国外对中国的封锁。至今，国产利血平仍广泛用于治疗高血压，其相关制剂在中国的生产厂家达到70 余家。这对我国新药研发具有开创性的意义。随后，本团队又相继找到替代阿拉伯胶、安息香、胡黄连、马钱子、大风子、阿魏等一系列药材的国产替代品，为我国寻找和开发进口药材的替代资源做出了重要贡献。

在此过程中，笔者萌生了药用植物亲缘学的初步想法，即亲缘关系相近的植物类群具有类似的化学成分和药理活性。通过十余年的归纳总结，本团队陆续发表了20 多篇与药用植物亲缘学相关的论文，并于1978 年首次提出药用植物亲缘学概念。这标志着一个新学科的诞生。在药用植物亲缘学建立及发展的60 余年中，本团队取得了理论、方法、应用和实践等多方面的科技成果，出版了《药用植物亲缘学导论》等专著，开创了具有我国原创性的科学研究模式，对我国中药资源可持续利用和开发具有重大意义。

2 研究内容及应用实践

2.1 发现药用植物新类群，综合整理扩大药用植物资源

笔者在深入研究毛茛科药用植物类群的过程中，对近缘植物花的结构进行了仔细解剖和比较，发现了1 个包含16 个新种或新组合的植物新属——人字果属（Dichocarpum）[3]。该成果与王文采院士共同发表后，得到了日本毛茛科专家田村道夫和英国毛茛科专家Lauener 的认可，为东亚地区增加了1 个新的特有属。随后，本团队对该属植物形态、分子、化学成分和药理活性开展了系统研究，通过DNA 条形码、转录组学和形态学研究，揭示属下亲缘关系和人字果属在毛茛科植物中的系统地位。植物化学和代谢组学研究显示，该属富含苄基异喹啉类生物碱、黄酮和三萜类成分。其中，苄基异喹啉生物碱具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性[4-5]。此项研究为世界毛茛科植物研究与应用做出了重要贡献。

药用植物亲缘学的研究使新分类群的发现更加可靠，如拉萨大黄Rheum lhasaenseA.J.Li et P.K.Hsiao 不含蒽醌类化合物，主要含有茋类成分[6]，故在疗效上与大黄属其他植物有所不同[7]；苹果属（Malus）植物叶片普遍含有根皮苷等多酚类成分，是潜在的具有降血糖等活性的药用资源[8-9]；槭属（Acer）植物茶条槭组植物均含有丰富的茶条槭素等结构独特的可水解鞣质，抗氧化、抗肿瘤活性明显[10-11]；黄芩属（Scutellaria）药用植物的分子系统学研究支持将根部入药与全草（根部不发达）入药的种分别聚为2 支，这与传统形态分类有较大不同。这2 支植物的化学成分和功效均存在一定差异，有利于新药用资源的发掘[12]。

本团队在长期药用植物调查整理和研究过程中，陆续发现并报道了20 个植物新种（变种），包括大黄属1 个新种、升麻属3 个新种和2 个变种、铁破锣属1 个新种、黄连属1 个新种和1 个变种、淫羊藿属1个新种、十大功劳属2个新种[13]、小檗属3个新种、贝母属2 个新种、黄芪属1 个新变种、龙胆属1 个新种和茜草属1 个新种[14]。其中，三角叶黄连Coptis deltoideaC.Y.Cheng et Hsiao、蒙古黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao、暗紫贝母Fritillaria unibracteataHsiao et K.C.Hsia、湖北贝母F.hupehensisHsiao et K.C.Hsia 4个新种（新组合）被《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）收载。三角叶黄连为中药黄连的基原植物之一（《中国药典》1977—2020年版）[15]，蒙古黄芪为大宗常用中药黄芪的基原植物之一（《中国药典》1963—2020年版），暗紫贝母为中药川贝母的基原植物之一（《中国药典》1977—2020年版）[16]，湖北贝母为中药湖北贝母的基原植物（《中国药典》2000—2020年版）[17]。这为大宗药材资源的供应提供了保障。

2.2 对中国药用植物的传统功效进行创新性归纳和量化，获得不同分类群的疗效倾向性，指导了新药寻找和资源利用

20 世纪80 年代，本团队对木兰亚纲（Magnoliidae）、金缕梅亚纲（Hamamelidae）和石竹亚纲（Caryophyllidae）等类群3 万余份药用植物的疗效进行了系统梳理，突破了单纯的文献汇编模式，利用计算机结合数学模型，分析了传统疗效和现代科学研究的内在关联，可用于指导新药寻找及资源利用[18-20]；首次采用传统疗效指数（TRI）分析药用植物的疗效倾向性和规律性。根据梳理发现，TRI值≥300 表明某类传统疗效较明显，TRI 值越大，表明该植物具有此疗效的倾向性越大。依据此规律，发现毛茛科乌头属类群植物抗炎指数高，但多数植物具有毒性，如乌头Aconitum carmichaeliiDebx.、北乌头A.kusnezoffiiReichb.等。深入研究表明，其中所含的二萜型生物碱是主要活性成分和毒性成分，包括双酯型生物碱、单酯型生物碱和非酯型生物碱。双酯型生物碱主要具有抗肿瘤、镇痛、抗炎等药理作用；单酯型二萜生物碱主要表现为对神经细胞的保护作用；非酯型生物碱具有镇痛作用，毒性较小，用于慢性疼痛和癌症晚期疼痛的治疗。本团队还分析了中国分布的假龙胆属植物的TRI[21]，发现该属多数植物具有清热解毒和治疗肝炎的作用，其所含的齐墩果酸类成分具有抗炎、镇静等作用，对治疗急性黄疸型肝炎有一定疗效，而这些植物中的环烯醚萜类化合物则具有保肝利胆和抗炎等作用。这些工作突破了那个时代的局限性，首次将信息学技术引入到药用植物研究领域，有力地推动了中药资源学和传统药物学的研究，为新药寻找和资源利用提供了重要的理论指导。

2.3 对常用中药（民族药）品种开展了系统研究，为中药（民族药）正本清源、质量评价及标准提升提供了新的研究模式

本团队在60 余年的研究中，依据药用植物亲缘学的基本思路，采用形态学、分子生物学、化学、药理学和信息学等多学科集成的研究手段，突破了单一研究方法的局限，开展了大量常用中药品种的系统研究，包括乌头、黄芪、黄连、秦艽、牡丹皮、丹参、五味子等20 余种（类）常用中药材及其混用品和代用品，为中药品种考证、质量评价及标准提升提供了新的研究模式。例如，对大黄类药材的研究发现，叶缘分裂程度与番泻苷、大黄酸的有无及泻下作用密切相关，凡是有显著泻下作用的大黄属植物，均含大黄酸与番泻苷，而且在形态上叶边缘具有不同程度的波状或掌状分裂[7,22-23]。基于这个规律，科研工作者能够有效预测尚未进行研究的大黄属植物是否具有泻下作用。本团队还对乌头属药用植物进行了深入研究。研究发现，原始类群（黄花乌头、圆叶乌头等）毒性较小，形态上表现为花瓣分化不完全，根部维管束呈点状且9～10 个成1 轮；而进化类群（乌头、雪上一支蒿等）则毒性较大，形态上表现为花瓣分化较完全，根部维管束呈放射状排列[24-25]。药用植物亲缘学指导中药质量控制及利用的研究模式被行业广泛接受并实践，这对提升我国中药质量标准和推动中药现代化进程具有重要作用。例如，我国学者将与肉苁蓉（基原植物为荒漠肉苁蓉Cistanche deserticoLaY.C.Ma）化学成分相似、药理作用相近的管花肉苁蓉C.tubulosa（Schenk）Wight 作为肉苁蓉药材的另一基原植物纳入《中国药典》2005 年版并沿用至今，并参考荒漠肉苁蓉的质量标准制定了管花肉苁蓉的相关标准。

药用植物亲缘学也为民族药品种整理开拓了新思路。以“地格达”类蒙药材为例[26-27]，将其本草考证与药用植物亲缘学结合分析得出，“地格达”类蒙药材的正品主要为龙胆科的药用植物，分散在獐牙菜属、花锚属等8个属中，多含有环烯醚萜类、酮类及三萜类等化合物。现代药理学研究表明，这些类成分多具有保肝利胆的生物活性，因此蒙医药文献及临床中将同属植物来源的药材作为功效相近的“地格达”类蒙药材使用具有一定物质基础依据和合理性。

2.4 首次提出药用植物的三级开发理论，开发出多个新产品（新药、保健食品及食品），产生显著的社会与经济效益

利用药用植物亲缘学理论，本团队首次提出药用植物的三级开发理论（包括药材原料、中药初级新产品和新药的开发，图1），为我国中药资源的开发和利用指明了方向。通过对阿托品类生物碱在茄科中的分布规律进行深入研究，预测并发现藏医藏药中莨菪碱类生物碱含量较高的新资源植物——矮莨菪Przewalskia tangnticaMaxim.[28-30]。通过对矮莨菪资源的系统三级开发，研发出莨菪类生物碱制剂20 余种及山莨菪碱、樟柳碱2 种抗胆碱新药。在小檗属植物三颗针提取小檗碱的过程中发现，其废液中小檗胺含量极高。基于此，本团队与刘昌孝院士等合作开发了促进白细胞增生的新药——小檗胺[31-34]。为了治疗20 世纪60 年代的一种无名高烧症，本团队成员从抗病毒和解热两个思路出发，找到了菊科植物鹅不食草，研发出用于治疗高烧、流感等疾患的热可平注射液。该药成为当时临床常规用药，并被国家中医药管理局批准为全国中医医院急诊必备中成药。同时，本团队还系统研究了我国沙棘属植物[35]，对我国沙棘资源全产业链进行了综合研究，开发了沙棘油、沙棘果浆（汁）、沙棘果粉、沙棘茶、沙棘功能性固体饮料等30 多个沙棘相关健康产品，年产值达6000 万元。该研究带动了相关地区的产业扶贫，并助力山西省岚县等贫困地区提前摘掉国家级贫困县的帽子，产生了显著的社会和经济效益。

图1 药用植物三级开发理论

2.5 针对我国一批重要植物类群进行系统研究，融合多组学和生物信息学等新技术，提出药用基因组亲缘学新概念

本团队先后对一批重要药用植物类群开展了系统研究[36-46]，包括毛茛科（乌头属、唐松草属、升麻属、人字果属等）、小檗科（小檗属、十大功劳属等）、五味子科（五味子属、南五味子属）、蓼科（大黄属、虎杖属）、唇形科（鼠尾草属、黄芩属）、百合科（贝母属）、芍药科（芍药属）、茄科（山莨菪属、枸杞属）、五加科（人参属）、胡颓子科（沙棘属）、桔梗科（桔梗属）、豆科（黄芪属）等近30个科属。根据科学发展的基本规律，本团队与时俱进，积极将多组学和生物信息学等新技术融合到药用植物亲缘学理论创新中，提出药用基因组亲缘学的新概念[47-48]：在基因组及其相关的转录组和代谢组水平，系统研究药用植物的植物亲缘关系-化学成分-疗效（传统疗效及药理活性）间的相关性（图2）。例如，基于分子标记和形态特征确定了人字果属在毛茛科中的系统位置；依据细胞核和叶绿体DNA 序列的分子系统树将乌头属形态极相近的9系分为2群，有助于发现乌头属高效低毒的新化合物，促进乌头属资源的可持续利用；基于叶绿体基因组、代谢组和网络药理学等方法，阐明了中国黄芩属抗肿瘤活性药用亲缘关系，为该属植物资源的深入开发利用提供了科学基础[12]。

图2 药用植物基因组亲缘学

3 展望

进入21 世纪，在各学科均处于飞速发展的阶段，如何突破局限、继续创新是每个学科都面临的挑战。近年来，生物大分子的结构、活性等成为世界范围内的研究热点，药用植物亲缘学的研究可以从关注植物类群中的小分子化合物拓展到生物大分子物质，如蛋白质、多糖等。同时，需要按照学科特定目标，不断探索，寻找本学科与其他新兴学科的交叉点和结合点，凝练出适合本学科、具有前瞻性和特色的研究方向，对各药用植物类群进行系统研究，顺应药物研发趋势和维护人类健康需求，使药用植物亲缘学理论在促进中药资源可持续利用和中医药传承、创新方面持续发挥更大作用。