N-乙酰半胱氨酸联合双环醇治疗抗结核药物所致的药物性肝损伤患者疗效研究*

杜云飞，刘景瑞，叶飞翔

肺结核是一种慢性传染病，由结核杆菌感染引起，发病后可出现低热、盗汗、乏力等症状。目前，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等为治疗该病的常用药物，但该病病程较长，往往需长时间用药，容易导致部分患者在用药过程中出现肝损伤现象[1，2]。既往研究有学者指出抗结核药物治疗引起的肝损伤发生率约为2.6%[3]。肺结核患者在接受抗结核治疗过程中出现肝损伤可导致抗结核治疗中断，增加疾病治疗的难度。同时，若不及时对药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)患者进行相应的治疗，严重者甚至会出现肝衰竭[4，5]。双环醇是一种人工合成的治疗肝炎的药物，具有保护肝细胞作用，目前也被应用于治疗DILI患者[6，7]。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)属于还原型谷胱甘肽的前体，在国外已有较多学者应用其治疗DILI患者[8，9]，证实NAC可促进肝功能恢复，改善预后。我们尝试应用NAC联合双环醇治疗DILI患者，观察了疗效情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018 年1月～2020年1月我院诊治的DILI患者76例，男44例，女32例；平均年龄为(48.4±5.3)岁。参照《药物性肝损伤诊治指南》[10]的标准诊断，纳入患者均为肺结核在接受抗结核治疗过程中患病，其中肝细胞损伤型45例，淤胆型肝损伤15例，混合型肝损伤16例。肺结核诊断参照《中国结核病病理学诊断专家共识》[11]，且行抗结核药物治疗1周以上。排除抗结核治疗前因其他疾病导致的肝损伤，如病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病，排除对本研究所用药物过敏者、合并恶性肿瘤、精神异常无法配合研究者。采用随机数字表法将患者分为A组(n=38)和B组(n=38)，两组基线资料比较无显著性差异(P>0.05)。本研究上报我院医学伦理委员会后得到批准(批号2019-9号)，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 入院后，给予所有患者2HRS(E)Z/4HR化疗方案行抗结核治疗，即异烟肼(沈阳红旗制药有限公司，生产批号：1711031)300mg口服，1次/d，利福平(沈阳红旗制药有限公司，生产批号：1709101)450mg口服，1次/d，吡嗪酰胺(沈阳红旗制药有限公司，生产批号：1711041)750mg，2次/d，乙胺丁醇(杭州民生药业，生产批号：T18A038)750mg，1次/d。当确认发生DILI后，给予A组患者双环醇(北京协和药厂，生产批号：170403)25mg口服，3次/d，连续用药1个月或至肝功能指标恢复；B组患者在A组治疗的基础上加用NAC(杭州民生药业，生产批号：1712131)8g加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，1次/d，连续用药1个月或至肝功能指标正常。

1.3 疗效评估 参照罗雁[12]等报道的标准评估。

1.4 实验室指标检测 使用贝克曼库尔特AU680型全自动生化分析仪检测血生化指标；采用黄嘌呤氧化法和硫代巴比妥酸法检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平(南京建成科技有限公司)；使用罗氏Cobas E 411型电化学发光全自动免疫分析仪和双抗体夹心ELISA法检测血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平(上海恒远生物科技有限公司)；采用免疫散射速率比浊法检测血清C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平(上海科朗生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较 治疗后，B组血清AST、ALT和GGT水平显著低于A组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组肝功能指标比较

2.2 两组血清氧化应激和炎症指标比较 治疗后，B组血清SOD水平显著高于A组，而血清MDA、IL-6和CRP水平显著低于A组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组血清氧化应激和炎症指标比较

2.3 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较无显著性差异(P>0.05，表3)。

表3 两组不良反应发生率(%)比较

3 讨论

肺结核是一种具有高发病率的传染性疾病，且近年来其发病率呈现出增加的趋势，这也导致抗结核药物所致的DILI人群也随之增多[13]。国内学者指出，我国DILI发病率呈现出明显增加的趋势。在药物反应性疾病中，DILI占比高达15%，其中超过20%急性肝损伤形成的原因为DILI。因此，关于DILI的治疗也愈发受到临床医师的关注[14]。现阶段临床常用的抗结核药物均需经肝脏代谢，在此过程中可导致肝脏发生毒性反应，形成DILI。在国外的一项研究中也有学者证实全球已知的1100种上市药物中均存在肝毒性[15]。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是治疗肺结核的常用药物。长期的研究发现异烟肼治疗该疾病发生DILI可能与代谢酶CYP2E1、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S转移酶有关；利福平治疗引发DILI的机制可能与过氧化物酶激活γ信号通路和谷胱甘肽转移酶花生四烯酸等蛋白有关；吡嗪酰胺治疗后引发DILI的机制则可能与氧化应激、肝细胞凋亡、胆汁酸合成或运转障碍有关。目前，临床多选择用药方式简化且治疗效果确切的保肝药物对DILI患者进行治疗，但联合使用保肝药物对DILI的有效性尚未明确。本研究分别使用不同的用药方式对抗结核药物所致的DILI患者进行治疗，并对治疗效果、相关实验室指标及用药后的不良反应进行观察，旨在为此类患者的治疗提供临床经验。

本研究结果显示，NAC联合双环醇对抗结核药物所致的DILI患者进行治疗可获得更好的治疗效果。其中双环醇为人工合成药物，可在清除氧自由基、抗氧化过程中保护肝细胞膜和线粒体功能，避免肝细胞DNA损伤，减少其凋亡，同时双环醇还能抑制肝纤维化，促进肝脏蛋白质合成、肝细胞再生，加强肝脏的修复作用[16]。现阶段，临床上关于双环醇治疗DILI的作用及其机制已有较多学者报道，研究结果基本一致[17，18]。NAC由L-半胱氨酸加上乙酰基形成，可促进谷胱甘肽合成，发挥护肝作用。同时，NAC中还含有活性蔬基，能够对抗不同原因导致的组织氧化损伤，发挥护肝作用[19]。本研究中A组联合用药获得更好的疗效，我们分析与联合两种药物从多方面发挥护肝作用有关。B组治疗后血清AST、ALT和GGT水平显著低于A组，表明联合用药可更好地保护抗结核药物所致的DILI患者的肝功能。

在肝脏疾病的发生、发展过程中肝脏氧化应激发挥重要的作用。同时，炎症反应也会对中性粒细胞的聚集及肝细胞的修复产生影响。因此，本研究分别对两组患者治疗前后血清氧化应激和炎症指标进行观察。SOD和MDA是临床上观察氧化应激的常用指标，IL-6和CRP则是临床常用观察机体炎症反应的指标。本研究发现B组治疗后SOD水平显著高于A组，而MDA、IL-6和CRP水平显著低于A组，可见联合用药能够更好地对抗结核药物所致DILI患者的氧化应激和炎症反应。NAC能够降低肝内细胞线粒体三磷酸腺苷活化酶的活性，对肝细胞的能量供应予以改善，减少肝脏SOD的消耗，降低氧化反应程度，从而降低MDA水平。同时，NAC还具有抗炎、促进谷胱甘肽生成的作用，能够刺激生长相关通路活性，促进肝细胞的再生与修复[20]。最后，在两组患者用药后不良反应观察中发现A组用药后不良反应发生率为21.9%，与B组的18.8%比，无显著性差异，提示NAC应用于抗结核药物所致的DILI并不会明显增加患者的不良反应，治疗DILI具有较高的安全性。

综上所述，NAC联合双环醇治疗抗结核药物所致的DILI患者可改善肝功能，抑制氧化应激和炎症反应，治疗效果较好，且不会明显增加用药后的不良反应发生率。本研究仍存在一些不足，未对NAC联合双环醇治疗抗结核药物所致DILI患者进行长期疗效观察。未对肺结核患者的基本情况进行合理的配比，如合并症、年龄、体质指数和抗结核药物的剂量、疗程进行配比，这些都可能影响对治疗效果的观察和分析。