应用索磷布韦/维帕他韦治疗门诊和住院筛查的丙型肝炎患者疗效研究

黄飞虎，薛建亚，朱咏梅，余 姣，王丽艳，鲁 琼

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染引起的病毒性肝炎，可经输血、针刺或性接触等途径传播。世界卫生组织调查显示，全球HCV感染率约为3%，每年新发丙型肝炎病例约为3.5万例，防治形势严峻[1，2]。丙型肝炎可导致慢性肝组织炎症、坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌。若能及时发现并规范治疗，将有70%～80%患者被治愈[3，4]。由此可见，早期筛查对确定治疗方案和促进预后改善具有积极的临床意义。目前，直接抗病毒药(direct-acting antiviral agents，DAAs)为临床治疗丙型肝炎的首选方案，常用的药物如奥比他韦、索磷布韦/维帕他韦片等，在临床试验和治疗实践中表现出较好的疗效和安全性[5，6]。本研究在真实世界筛查丙型肝炎患者，并给予索磷布韦/维帕他韦治疗，旨在明确其疗效和不良反应，为临床确定最佳抗病毒方案提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年9月～2019年9月行血清抗-HCV检测的3966例住院和门诊患者，女性1357例，男性2609例；年龄为18～75岁，平均年龄为(52.16±11.41)岁。排除已明确诊断为丙型肝炎、其他类型病毒性肝炎、血液系统疾病、精神系统疾病、严重的消化系统疾病等患者及妊娠或哺乳期女性。

1.2 血清检测 采集晨起空腹静脉血，加入含促凝集和分离胶的试管，静置30 min以上，3000 r/m离心10 min，分离血清。取血清，上机检测血清抗-HCV(科美生物CHEMCLIN1500型全自动化学发光免疫分析仪和科美诊断技术股份有限公司生产的试剂盒)；使用罗氏480ⅱ实时荧光定量PCR仪检测血清HCV RNA(上海科华生物工程股份有限公司)；使用日立7600-120型全自动生化分析仪检测血生化指标(上海正康生物科技有限公司)。

1.3 治疗方法 给予索磷布韦/维帕他韦片(丙通沙，Gilead Sciences Ireland UC，批准文号：H20180024)400 mg/100 mg口服，1次/d。治疗12 w。

1.4 疗效评估标准[7]快速病毒学应答(rapid virological response，RVR)：在治疗4周时血清HCV RNA转阴；早期病毒学应答(early virological response，EVR)：指治疗8周血清HCV RNA阴性或定量检测降低2个对数级以上；治疗结束时病毒学应答(virological response at end of treatment，ETVR)：即在治疗结束时测HCV RNA阴性；持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)：即在治疗结束至少随访24周时检测HCV RNA阴性；无效(no response，NR)：在治疗结束时血清HCV RNA较治疗前无变化；复发(relapse)：指治疗结束时定性检测HCV RNA阴性，但停药后HCV RNA又转变为阳性。

2 结果

2.1 血清抗-HCV检出情况 自2017年9月～2019年9月，在3966例患者中，检出抗-HCV阳性80例(2.0%)；在有手术或/和输血等患者中，血清抗-HCV检出阳性率类似(表1)。

表1 血清抗-HCV检出率(%)

2.2 血清HCV RNA检出情况 在80例血清抗-HCV阳性者中，同期进行HCV RNA检测42例，结果阳性40例(表2)，其中女性23例，男性17例；年龄为20～75岁，平均年龄为(47.51±12.44)岁。

表2 血清HCV RNA检出情况

2.3 慢性丙型肝炎(CHC)患者临床表现和实验室检查结果 在40例CHC患者中，12例无明显症状和体征，18例有腹胀、乏力、纳差；10例有蜘蛛痣、肝病面容、肝掌、脾肿大；35例血清AST>90 U/L，4例AST轻度异常，1例AST正常；3例存在HBV/HCV混合感染；B超检查14例正常，26例提示肝内光点增粗。

2.4 治疗效果 给予40例CHC患者索磷布韦/维帕他韦治疗后，RVR、EVR、ETVR、SVR、NR和复发率分别为75.0%(30/40)、80.0%(32/40)、82.5%(33/40)、72.5%(29/40)、10.0%(4/40)和10.0%(4/40)。

2.5 治疗前后肝功能指标变化 在治疗3 w、6 w、12 w后，患者血清TBIL、AST水平较治疗前降低，血清ALB水平较治疗前升高(P<0.05，表3)。

表3 40例CHC患者肝功能指标 变化

2.6 不良反应发生情况 在治疗期间，40例CHC患者出现头痛3例，疲劳感2例，恶心2例，失眠2例，不良反应发生率为22.5%(9/40)，经对症治疗后均得到缓解。

3 讨论

HCV是一种单股正链RNA病毒。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考中，将HCV列入一类致癌物清单[8]。在HCV感染者中，10%～20%早期无症状表现，大部分感染者存在慢性肝炎的组织病理学变化，并存在肝硬化[9，10]。尽早确诊并给予有效治疗，对控制病情恶化、改善预后至关重要。

本研究通过对真实世界中行抗-HCV检测的3966例住院患者和门诊患者进行筛查，发现其中HCV感染者占2.0%，且自2017年9月～2019年9月血清抗-HCV阳性检出率呈逐渐增高趋势，检测范围逐渐扩大，可见我国真实世界丙型肝炎发病情况仍不容乐观。此外，此次研究发现丙型肝炎患者临床表现和实验室检查结果呈多样化，不具典型性，需加强对HCV的筛查，以提高丙型肝炎防控效果。

抗病毒治疗为减轻丙型肝炎患者肝脏炎症、抑制肝纤维化、减少肝硬化及肝癌发生的关键措施。α-干扰素可阻止病毒核酸的翻译及病毒蛋白的装配，从而抑制病毒复制，减轻肝细胞损伤，改善肝功能[11]。以往多采用聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗，曾经在丙型肝炎抗病毒治疗方面发挥重要作用，但其整体持续性病毒应答率在60%～80%，且治疗周期长、不良反应多，治疗效果不尽理想，临床应用逐渐受到限制[12，13]。尤其是近年来DAAs的出现，为丙型肝炎治疗领域的发展注入了新的动力[14]。2016年，Gilead公司生产的索磷布韦/维帕他韦片被美国食品药品监督管理局批准应用于临床。本品是由索磷布韦400 mg与维帕他韦100 mg组成的复合片剂[15]。其研发前期的非临床药理毒理学研究证实，索磷布韦和维帕他韦在小鼠体内试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验的毒理学试验中均获得阴性结果，无明显基因毒性，安全性良好[16]。索磷布韦为基础抗病毒治疗药物，是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐，可通过终止HCV的RND复制，杀死病毒[17，18]。维帕他韦是第二代NS5A抑制药，对所有基因型HCV以及常见的NS5A突变和耐药性突变均有良好的体外抗病毒活性[19]。欧洲一项针对肝移植术后丙型肝炎患者抗病毒治疗的2期临床研究发现，采用索磷布韦/维帕他韦片治疗者持续性病毒应答率在95%以上[20]。一项专门针对亚洲人群的索磷布韦/维帕他韦片国际多中心临床研究纳入来自亚洲多个国家的共360例基因1～6型的HCV感染患者，发现索磷布韦/维帕他韦片在亚洲人群能获得较高的持续性病毒应答率，即使是肝硬化患者，持续治疗12周的持续性病毒应答率仍能达到100%，且治疗效果不受基线NS5A耐药相关突变的影响[21]。本研究对此次调查中发现的40丙型肝炎患者进行规范化索磷布韦/维帕他韦片治疗，发现RVR、EVR、ETVR、SVR、NR分别为75.0%、80.0%、82.5%、72.5%、10.0%。在治疗3 w、6 w、12 w后血清TBIL、AST水平低于治疗前，血清ALB水平高于治疗前，充分证实采用索磷布韦/维帕他韦片治疗丙型肝炎能取得显著疗效，有效改善患者肝功能。本研究发现，索磷布韦/维帕他韦片治疗的不良反应发生率为22.5%，经对症治疗后均得到良好缓解，可见其具有一定的安全性。需要注意的是，索磷布韦/维帕他韦片中的索磷布韦主要经肾脏排泄，因此对伴有慢性肾脏疾病患者需密切监测肾功能变化。目前，关于索磷布韦/维帕他韦片治疗丙型肝炎的研究尚处于探索阶段，期待随着研究的深入，能展现出更为突出的治疗优势。

综上所述，真实世界丙型肝炎发病情况仍不容乐观，加强对HCV感染的筛查对临床防控丙型肝炎具有重要意义。丙型肝炎的治疗可采用索磷布韦/维帕他韦片，疗效显著、具有一定安全性，能有效促进患者肝功能恢复，且索磷布韦/维帕他韦片具有适应性广、患者耐受性好、用药方便等特点，治疗期间无需频繁监测，不受耐药突变的影响，具有较高临床应用价值。但本研究仍存在一定的不足，需要对索磷布韦/维帕他韦片治疗丙型肝炎的远期疗效进行观察，有待后续工作中延长随访时间进一步探讨。