西洛他唑对阿司匹林不耐受的急性心肌梗死患者心功能影响研究

何梅，黎风，胡厚祥，刘福*

西洛他唑是治疗间歇性跛行的Ⅰ类推荐药物[1]，因其具有抗血小板和舒张血管作用，在临床还用于冠心病、脑卒中的治疗[2-3]。研究显示，西洛他唑可降低冠状动脉支架植入术后再狭窄发生率[4-5]，KAMIR注册研究[4]发现给予ST段抬高型心肌梗死植入药物洗脱支架者阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑（至少1个月）三联用药，与阿司匹林+氯吡格雷常规治疗相比，主要心脏不良事件发生率更低。虽然尚未确定西洛他唑在充血性心力衰竭患者中应用的安全性，但美国食品药品监督管理局（FDA）认为，无论充血性心力衰竭严重程度如何，均应是西洛他唑的禁忌证。此结论源于与西洛他唑有相同药理机制的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂米力农，研究显示长期使用米力农（>14 d）会增加心力衰竭患者〔美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ、Ⅳ级〕死亡率[6]。但一项研究的亚组分析发现，间歇性跛行合并心力衰竭者应用西洛他唑1年，并未发现恶性心律失常发生率增加，因该研究质量不足，并未改变FDA对充血性心力衰竭禁忌西洛他唑的规定[7]。新近一项基于糖尿病的研究发现，西洛他唑会增加心力衰竭住院率[8]，故西洛他唑在合并有充血性心力衰竭患者中应用的安全性仍存在争议。

急性心肌梗死是心力衰竭的主要病因和诱因，对其进行抗血小板治疗，需要以阿司匹林为基础，联合氯吡格雷或替格瑞洛。当发生阿司匹林不耐受时，亟需寻找替代药物，2018年中国《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》[9-10]中提出西洛他唑可作为阿司匹林的替代药物。基于医学伦理考虑，目前并无急性心肌梗死合并心力衰竭患者应用西洛他唑治疗的前瞻性随机对照研究。因而基于观察性研究设计，评价西洛他唑在急性心肌梗死合并充血性心力衰竭中的安全性有其必要性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2018年1月至2019年8月在川北医学院附属医院、蓬安县人民医院、西安交通大学第一附属医院长安区医院住院患者，主要诊断为急性心肌梗死合并充血性心力衰竭，符合相关诊断标准[11-12]。纳入标准：（1）年龄>18岁；（2）心肌梗死发病时间距就诊时间<7 d，是否首次诊断急性心肌梗死不限；NYHA心功能分级不限，左心室射血分数<50%的心力衰竭患者；（3）急性心肌梗死的诊断时间应早于西洛他唑使用时间。排除标准：（1）合并可疑或确切的其他心肌病，如扩张性心肌病、心肌淀粉样变、肥厚性梗阻性心肌病；（2）血红蛋白<70 g/L或血小板计数<60×109/L；（3）活动性出血需住院治疗；（4）活动性肝病、严重肝功能或肾功能不全，即肝转氨酶>3倍参考值上限，血肌酐清除率<30 ml/min；（5）合并其他恶性或重症疾病，预期寿命<1年；（6）患者存在意识障碍且监护人不能正确回复患者治疗情况；（7）纳入研究前180 d内使用过西洛他唑；（8）随访期内妊娠或哺乳；（9）不同意签署知情同意书。本研究已取得川北医学院附属医院药物临床试验伦理委员会批准。

样本量计算：非劣效检验设定α=0.05，β=0.10，试验组与样本量之比为1∶1，1年心源性死亡率分别为38%、20%[7-8]，结果计算出样本量至少应为196对，即两组各196例。

1.2 方法 患者均按心肌梗死诊疗规范治疗，对于阿司匹林不耐受，使用西洛他唑+氯吡格雷者作为暴露组，使用阿司匹林+氯吡格雷者作为非暴露组。阿司匹林不耐受定义为：因使用标准剂量阿司匹林/氯吡格雷导致持续≥3 d的恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛等消化道不良反应；皮肤过敏反应（皮疹、瘙痒）；以及因使用阿司匹林/氯吡格雷导致的小/轻微出血。出血事件的定义根据心肌梗死溶栓治疗出血分级标准[13]，小出血：临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白下降≥30 g/L且<50 g/L；轻微出血：失血标准未达到前述标准，如牙龈出血、皮下出血瘀斑。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑用法同药品说明书，即阿司匹林负荷剂量300 mg，维持剂量100 mg/d；氯吡格雷负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg/d；西洛他唑：<75岁者100 mg、2次/d，>75岁者50 mg、2次/d。抗血小板药疗程至少30 d。西洛他唑（商品名：培达，成都利尔药业有限公司生产，国药准字H20056723，批号：190101、180101、171001、170601、170301，规格：50 mg/片），阿司匹林（商品名：拜阿司匹灵，Bayer S.p.A，国 药 准 字 J20171021， 批 号：BJ46877、BJ46755、BJ46614、BJ44177、BJ42613）、氯吡格雷（商品名：波立维，Sanofi Clir SNC，国药准字J20180029，批号：9A407、8A793、8A636、8A432、7A602、7A411）。

收集资料：包括性别、年龄、住院天数、NYHA心功能分级、急性心肌梗死类型、急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）比例、发病至急诊PCI球囊扩张时间、既往史或并发症（慢性阻塞性肺疾病、需治疗的心律失常、糖尿病、肾功能不全、低血压）及治疗用药情况（静脉用利尿剂、地高辛、抗心律失常药、降糖药、他汀、双联抗血小板药物疗程、西洛他唑使用疗程）。随访开始时间以启用抗血小板药当天为第1天，3个月、6个月、12个月时进行门诊/住院访视，未到门诊就诊者进行电话随访，随访内容包括用药信息及心力衰竭相关症状、检查指标。

1.3 结局指标

1.3.1 主要结局指标 1年内心源性死亡人数。

1.3.2 次要结局指标 1年内心力衰竭再入院率、左心室大小（left ventricle，LV）改变值、射血分数（ejection fraction，EF）改变值。

1.4 统计学方法 本研究数据提取采用独立双录入，应用SPSS 22.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；影响因素分析采用二分类变量的Logistic回归计算OR及95%CI。对出院继续使用西洛他唑的患者，采用倾向评分匹配方法[12]，设定卡钳值为0.05，按1∶1匹配平衡两组基线，使暴露组与非暴露组基线具有可比性。对主要结局指标心源性死亡及出现统计学差异的次要结局指标进行分层分析，包括NYHA心功能分级、是否合并糖尿病、西洛他唑疗程[14]。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征及住院期间西洛他唑应用指征 主要诊断为急性心肌梗死患者5 244例，其中符合纳入、排除标准的患者3 893例，NYHA心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别有630例（14.76%）、1 957例（45.87%）、1 210例（28.36%）、96例（2.25%）；暴露组有249例（西洛他唑用于替代阿司匹林胃肠道反应的有155例、小/轻微出血的有85例，阿司匹林发生皮疹的有9例），非暴露组有3 644例。采用倾向评分匹配方法将混杂因素按1∶1进行匹配后，最终纳入249对匹配病例，病例纳入流程见图1。两组匹配前NYHA心功能分级Ⅳ级、急诊PCI比例、肾功能不全比例、应用地高辛比例、应用抗心律失常药比例、应用降糖药比例、双联抗血小板药物疗程比较，差异有统计学意义（P<0.05）发发，就详见表1。西洛他唑使用疗程为38～365 d，平均（193.4±166.2）d，其中30～90 d、91～180 d、181～365 d分别有85例（34.14%）、107例（42.97%）、57例（22.89%）。随访47～374 d，平均（202.2±168.4）d，8例失访。

图1 病例纳入流程图Figure 1 Flow chart of participants enrollment

表1 匹配前后病例基线特点Table 1 Baseline characteristics of participants before and after matching

2.2 结局指标 8例患者因无法联系失访，其中暴露组5例，非暴露组3例。匹配后暴露组和非暴露组LV改变值、EF改变值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；匹配后暴露组心源性死亡率、心力衰竭再入院人次数高于非暴露组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 匹配后暴露组与非暴露组结局指标比较Table 2 Outcomes in acute myocardial infarction patients with congestive heart failure taking cilostazol and clopidogrel and those receiving aspirin and clopidogrel after matching

2.3 心源性死亡、心力衰竭再入院影响因素的多因素Logistic回归分析 分别以1年内心源性死亡（赋值：否=0，是=1）、心力衰竭再入院（赋值：否=0，是=1）为因变量，以NYHA心功能分级（赋值：Ⅰ级=0，Ⅱ级=1、Ⅲ级=2、Ⅳ级=3）、合并糖尿病（赋值：是=1，否=0）、西洛他唑疗程（赋值：30～60 d=0、61～90 d=1、91～180 d=2、181～365 d=3）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，NYHA心功能Ⅲ级、Ⅳ级，合并糖尿病为1年内心源性死亡的影响因素（P<0.05）；NYHA心功能Ⅲ级、Ⅳ级，合并糖尿病，西洛他唑疗程>90 d为1年内心力衰竭再入院的影响因素（P<0.05）。详见表3。

表3 1年内心源性死亡和心力衰竭再入院影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with 1-year cardiac death and heart failure readmission in acute myocardial infarction patients with congestive heart failure

3 讨论

冠心病是全球疾病死亡的第一病因，而中国冠心病死亡例数位居世界第二，且自2000年以来随着居民生活水平的改善，呈明显上升趋势[15-16]。血栓在冠心病的进展中发挥着关键作用，以阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂为首的抗血小板药物是冠心病治疗的基石。然而，因部分患者对常规抗血小板药物不耐受，有研究开始探索更多的抗血小板治疗选择[17]。发生阿司匹林胃肠道反应或出血而不能坚持用药者，西洛他唑常被作为替代药物[18-19]。西洛他唑有抑制血小板聚集和扩张血管的作用，但因其与米力农作用靶点相同，是选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，在治疗间歇性跛行时被怀疑可能致心律失常以及长期应用可能会加重心力衰竭，因而FDA说明书规定心力衰竭是西洛他唑使用的禁忌证。然而，冠心病尤其急性心肌梗死合并急/慢性心力衰竭并不少见，导致西洛他唑在急性心肌梗死治疗中的角色备受关注与争议，评价西洛他唑在急性心肌梗死合并心力衰竭中的安全性有其必要性。

本研究的主研单位为国家级标准版胸痛中心，参研单位为胸痛中心区域联盟单位，能最大限度地缩短急性心肌梗死的早期救治时间。本研究暴露组NYHA心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级使用西洛他唑的比例分别为17.27%、45.38%、32.53%、4.82%。NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅲ级与NYHA心功能分级Ⅳ级相比，西洛他唑使用比例更高（P=0.007），可见临床医师对重症心力衰竭患者应用西洛他唑有所顾虑，临床医师似乎也比较重视说明书对充血性心力衰竭患者禁忌使用西洛他唑的规定。

研究还发现西洛他唑对总体纳入人群心力衰竭指标的影响主要体现在增加1年内心源性死亡率以及心力衰竭再入院率，并未发现LV改变值、EF改变值与使用西洛他唑的关联，提示使用西洛他唑具有安全性隐患。这与2019年一项基于中国台湾健康保险数据库的病例交叉研究结果一致[8，20]：糖尿病患者应用西洛他唑增加心力衰竭发生率。然而，2011年一项Meta分析[14]发现，PCI术后患者（出院前无心力衰竭表现）长期使用阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三联抗血小板药物，或阿司匹林+西洛他唑双联抗血小板药物较常规阿司匹林+氯吡格雷，可减少31%的远期（>6个月）全因死亡，认为PCI术后使用西洛他唑利大于弊。这不一致的结论可能与研究对象不完全相同有关：该Meta分析的研究对象未合并心力衰竭，而本研究对象必须合并心力衰竭。同时，2013年美国斯坦福临床数据库回顾分析了过去18年因间歇性跛行应用西洛他唑的病例，发现西洛他唑并未增加心脏主要不良事件，包括心力衰竭事件；而且在心力衰竭亚组中应用西洛他唑也并未增加死亡率[21]。遗憾的是，该研究未匹配研究对象的基线特点，导致亚组分析结果的可靠性有待商榷；且研究对象的不同（心肌梗死患者vs间歇性跛行患者），使该回顾性数据库分析结论不能推广至本研究结果。

1年内心源性死亡以及心力衰竭再入院影响因素分析显示：在NYHA心功能分级Ⅲ级、Ⅳ级，未合并糖尿病患者西洛他唑可能增加心源性死亡率及心力衰竭再入院率，且应用西洛他唑疗程>90 d也可能会增加心力衰竭再入院率。这符合药品剂量相关不良反应发生的一般特点。

本研究的局限性：（1）本研究未能识别出阿司匹林抵抗患者。因西洛他唑对阿司匹林抵抗可能有益[22]，研究患者中若存在阿司匹林抵抗患者，则非暴露组可能获益更少，从而造成暴露组假阳性获益。（2）因本研究为回顾性观察研究，在各检查指标实施的时间点限定上没有干预性研究严谨，这也是本研究未将单一的检查指标作为结局指标的主要原因；但若此课题治疗方案按前瞻性研究设计，将不被伦理委员会同意。（3）西洛他唑被禁用于充血性心力衰竭与其可能增加心律失常有关，但本研究设计未能评估心律失常相关指标的变化，建议未来的研究增加对心律失常的检测。（4）该研究基于三家医院数据，因检验、检查设备不完全一致，导致检测结果可能存在差异，影响结果的准确性。（5）本研究仅纳入3家医院，其代表性存在局限性，尚需多中心研究加以确认。

虽然存在以上缺陷，但本研究为治疗急性心肌梗死合并心力衰竭患者应用西洛他唑提供了研究数据。对NYHA心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级的冠心病患者应用西洛他唑可能是安全的，但对心功能Ⅲ级、Ⅳ级，合并糖尿病的患者应用西洛他唑的安全性风险更大，西洛他唑疗程不宜>90 d，因其可能增加心源性死亡及心力衰竭再入院率，但该结论还需更多大样本多中心临床试验确定。

作者贡献：何梅、胡厚祥、刘福进行研究设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；何梅、黎风进行研究实施、评估，资料收集；刘福进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。