邱源旺：慢乙肝口服抗病毒治疗药物选择和不良反应监测

本刊记者：陈词

人物档案

邱源旺：主任医师，医学博士，硕士生导师

无锡市第五人民医院副院长

中国中西医结合学会第四届传染病专业委员会委员

中华医学会感染病学分会第十一届委员会肝炎学组委员

中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝专家委员会委员

江苏省医学会感染病学分会常务委员

江苏省医院协会传染病重症救治管理学组副组长

江苏省中西医结合学会肝病专业委员会委员

江苏省第三届艾滋病综合防治专业委员会委员

江苏省医师协会感染科医师分会委员

无锡市医学会感染病学专业委员会副主任委员

无锡市医师协会第三届理事会副会长

《中华卫生应急电子杂志》学术委员会委员

《中西医结合肝病杂志》编委

参与国家“十一五、十二五、十三五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项子课题研究，承担省市课题8项,发表论文40余篇,其中SCI收录论文10余篇，参与全国普通高等医学院校五年制临床医学专业“十三五”规划教材《传染病学》编写，获江苏省医学新技术引进奖及无锡市科技进步奖各1项。

记者问：慢乙肝患者目前可以选择哪些口服抗病毒药物治疗？

邱源旺教授：目前临床上可供选择的口服抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦。拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定因临床耐药率高，不良反应相对多，已不再作为一线抗病毒药物推荐使用。恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦因强效、低耐药，不良反应相对少，目前已成为国内外指南推荐使用的一线药物。但无论选择哪种抗乙肝病毒核苷（酸）类似物，都要坚持长期服用，短期内停药容易复发，甚至出现停药后肝功能衰竭。尽管国内外指南都有关于服用核苷（酸）类似物的停药标准，但接受口服抗病毒治疗患者HBeAg血清学转换（俗称 “大三阳”转换为“小三阳”）比率低，能达到乙肝表面抗原（HBsAg）消失的临床功能性治愈患者更少，因此，真正能实现口服抗病毒药物安全停药的患者并不多，绝大多数患者需要长期服用。

记者问：现在服用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等非一线抗病毒药物治疗的患者是否需要更换药物治疗？

邱源旺教授：现在服用拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯等非一线抗病毒药物治疗的患者，耐药率高，发生耐药后如果没有及时发现和处理，可出现病情复发，甚至肝功能衰竭的严重后果。建议这些患者在医生指导下换用强效低耐药的恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦治疗。比如初始单用拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定治疗者，可调整为恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦单药治疗；初始拉米夫定联合阿德福韦酯治疗患者，可调整为恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦单药治疗。曾因拉米夫定/替比夫定耐药后换用或联合阿德福韦酯治疗者，可调整为富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦治疗；曾因阿德福韦酯耐药后换用或联合拉米夫定/替比夫定者可调整为恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦单药或联合治疗。

记者问：抗乙肝病毒核苷（酸）类似物必须长期服用，长期服用是否安全？可能会出现哪些不良反应?

邱源旺教授：核苷（酸）类似物不良反应的总体发生率并不高，随着核苷（酸）类似物的广泛应用，其相关的肌损伤、肾损伤、骨骼及神经系统等不良反应的报道逐渐增多，比如与核苷（酸）类似物相关的肌损伤（包括血清肌酸激酶升高、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等）；长期服用阿德福韦酯、富马酸替诺福韦酯可能出现低磷血症、骨软化症与骨质疏松、肾损伤；替比夫定、拉米夫定治疗期间出现肢端感觉障碍等周围神经病；终末期肝病患者应用恩替卡韦出现乳酸酸中毒等。若不及时发现与处理，有可能引起严重的临床后果。

记者：如何减少口服抗乙肝病毒药物的不良反应?

邱源旺教授：为减少口服抗乙肝病毒药物的不良反应，首先要在初始治疗时结合相关病史，评价患者肾脏功能及肾损伤的高危因素，对于慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐首选恩替卡韦或富马酸丙酚替诺福韦作为一线抗病毒治疗药物，不建议应用富马酸替诺福韦酯治疗。已应用阿德福韦酯或富马酸替诺福韦酯的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议换用恩替卡韦或富马酸丙酚替诺福韦。其次是要注意不同药物间的相互作用产生不良反应。随着患者年龄的增大、合并其他基础性疾病或联合其他用药，均可能会增加抗病毒药物的不良反应，此时用药要遵循少而精的原则，避免滥用中草药、效果不确切的滋补品和保健品。当然，在抗病毒治疗过程中要减少药物的不良反应，最重要的是定期随访和监测，及时发现及时处理。

记者：为早期识别抗乙型肝炎病毒药物的不良反应，如何进行随访监测？

邱源旺教授：早期识别抗乙肝病毒药物的不良反应，定期随访和监测是关键。应用口服抗乙肝病毒药物患者，建议每3~6个月监测肝脏生物化学指标、血常规、HBV DNA定量和乙肝病毒血清学标志物(HBsAg、HBsAb 、HBeAg、HBeAb、HBcAb)等。服用富马酸替诺福韦酯治疗者，应警惕出现骨质疏松和骨软化症的风险，每6~12个月监测1次血磷、血钙、尿常规、碱性磷酸酶和肾功能，如需同时应用其他肾损伤药物，应加强肾功能监测；对于存在绝经期女性等骨质疏松高危人群建议定期骨密度检测。对于存在肾脏损伤高危风险的患者，应用任何口服抗病毒药物过程中均需加强尿常规、肾功能监测。MELD评分＞20分的终末期肝病患者应用恩替卡韦或联合治疗时应加强血乳酸水平监测。对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶水平明显升高，并伴相应临床表现如颜面浮肿、肌无力、肌痛、骨痛等症状的患者，一旦确诊为药物相关的肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应及时停药并换用其他抗病毒药，同时给予相应积极的干预治疗措施。