重组人尿激酶原成功救治急性肺血栓栓塞症患者1 例

农耀明 卢俊宇 黄小林 覃涛

溶栓是成功救治急性肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)患者的关键［1］，但溶栓治疗存在出血风险，一旦出现脑出血等严重事件，死亡风险将会增加，抵消溶栓本身带来的获益。因此，选择溶栓效率高、特异性强、出血风险小的溶栓剂是治疗急性PTE 的重中之重。本文作者利用重组人尿激酶原(recombinant human pro-urokinase，rhPro-UK)成功救治了1 例急性PTE 患者，现报告如下。

1 临床资料

患者女性，71 岁，于2021 年3 月12 日因“胸痛、呼吸困难1 h”急诊入院。既往有高血压病史，规律服用降压药物。入院前10 d 因肠梗阻在外院行手术治疗，术后卧床休息，恢复较好。入院前1 h 起床上厕所时突发胸痛、头晕、呼吸困难，休息后不能缓解，遂由家属急送来院就诊，急诊拟胸痛查因收入本科。患者入科后即予心电监护、吸氧，显示血压82/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率126 次/min，呼吸频率28 次/min，血氧饱和度65%～70%。查体：嗜睡状态，颈静脉充盈明显，双肺呼吸音增粗，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音。即予多巴胺、去甲肾上腺素治疗，症状、体征无明显改善。急查心肌酶示：肌酸激酶(CK)23 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)169 U/L；动脉血气分析示：血氧分压(PO2)为 50 mm Hg；D-二聚体为5 mg/L。床旁心电图显示：窦性心动过速，不完全性右束支传导阻滞(10 d 前外院心电图正常)。床旁超声提示：右心室扩张。根据上述临床资料高度怀疑PTE。急行CT 肺动脉造影，结果显示双侧肺动脉主干及分支多发栓塞(见图1，图2)，即明确诊断为急性PTE。立即予抗凝、溶栓治疗。溶栓方案：予rhPro-UK 50 mg 进行溶栓，先在3 min 内静脉注射20 mg(溶于10 ml 生理盐水)，余下的30 mg 溶于90 ml 生理盐水，在30 min内静脉滴注完毕。抗凝方案：在溶栓前予静脉注射普通肝素5000 U，继以12 U/(kg·h)静脉滴注，监测活化部分凝血活酶时间(APTT)并维持在 50～70 s，维持48 h，停用普通肝素后予依诺肝素钠皮下注射5 d，100 U/kg，q.12 h.，同步桥接华法林口服，3 mg，q.d.，维持国际标准化比值(INR)2～3。溶栓30 min 后患者血压逐渐升至106/72 mm Hg，血氧饱和度88%～92%，胸痛、气促、呼吸困难症状逐渐缓解，病情趋向平稳。进一步行下肢血管超声检查示左下肢股浅静脉、腘静脉、胫后静脉、腓静脉血栓形成。次日复查CT 肺动脉造影显示血栓已部分溶解(见图3，图4)。溶栓、抗凝治疗期间未出现皮肤黏膜出血、消化道出血、颅脑出血等不良反应。2 周后患者好转出院，院外继续抗凝治疗，定期门诊复诊。

图1 溶栓前左肺动脉主干及分支多发栓塞(如图中箭头所示)

图2 溶栓前右肺动脉主干及分支多发栓塞(如图中箭头所示)

图3 溶栓后左肺动脉血栓已部分溶解(如图中箭头所示)

图4 溶栓后右肺动脉血栓已部分溶解(如图中箭头所示)

2 讨论

PTE 是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)最严重的临床表现类型，症状严重程度差异很大，严重者可有明显呼吸困难、胸痛、低氧血症等表现，高危患者可出现血流动力学不稳定，甚至猝死。2019 年欧洲心脏病学会急性PTE 诊断和管理指南［1］指出，对于可疑的急性高危PTE 患者，及时明确诊断具有强烈的迫切性，并需与急性心肌梗死、主动脉夹层等疾病进行鉴别。因此早期明确诊断及尽早抗凝、溶栓治疗是挽救患者生命的重要因素。VTE 的主要危险因素包括静脉血液於滞、静脉系统内皮损伤和血液高凝状态，本例患者发病前10 d 曾行腹部手术，术后卧床时间较长，故而存在上述危险因素。因此，根据患者病史、临床症状、体征、血氧饱和度、D-二聚体、心电图变化、床旁超声等临床资料，结合CT 肺动脉造影检查结果，及时明确诊断为急性高危PTE，并立即开展抗凝、溶栓治疗，成功挽救了患者的生命。

抗凝是治疗PTE 的基础，一旦明确诊断急性PTE，需尽早启动抗凝治疗［2］。普通肝素对凝血酶具有很强的抑制作用，能够快速、有效地阻断凝血瀑布的级联反应，迅速阻止血栓的发生发展，并有利于血管再通或再灌注，有效防止血栓再形成和复发，因此，普通肝素是溶栓前关键基础性抗凝治疗［3］。然而，抗凝本身并不能使已经形成的血栓溶解，静脉溶栓治疗是救治急性PTE 患者的重要手段。荟萃分析显示［4］，抗凝联合溶栓治疗的预后优于单纯抗凝治疗。溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，比单纯抗凝能更快恢复肺组织血流再灌注，减小肺动脉阻力，降低肺动脉压，快速改善肺循环和体循环的血流动力学情况，减少严重PTE患者的病死率［2］。然而，不能忽视的问题是溶栓治疗比抗凝存在更高的出血风险，当出现严重的出血事件(如颅内出血或消化道大出血等)，甚至可以危及患者生命，抵消溶栓治疗给患者带来的获益［5］。因此，选择特异性高、出血风险小的溶栓剂是确保患者最大获益的重要保证。

目前临床上用于PTE 治疗的溶栓剂主要为尿激酶(urokinase，UK)及重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)。尿激酶是第一代溶栓剂，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，使纤溶酶原转化为纤溶酶，其溶栓不具特异性，可造成凝血因子大量消耗、引起全身纤溶系统亢进，因而出血并发症高。rt-PA 属第二代溶栓剂，已在临床上使用多年，其具有与血纤维蛋白直接结合的能力，通过激活结合在血纤维蛋白上的纤溶酶原而产生其血纤维专一性，因此其出血风险较尿激酶降低。但是，rt-PA的不足之处为［6］：①其在血浆中与蛋白水解酶抑制剂形成复合物，既消耗自身，又降低血液中蛋白水解酶抑制剂的含量，而这些抑制剂的存在与防止全身性出血直接相关；②rt-PA 的血纤维专一性使其对栓塞血栓与伤口愈合血栓具有同样的溶解能力，因此也存在导致出血并发症的现象。rhPro-UK 又称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，为尿激酶的前体，由411 个氨基酸残基组成，通过基因工程方法构建的中国仓鼠卵巢细胞表达获得，其氨基酸序列与天然尿激酶原完全一致，主要被纤溶酶、激肽酶等通过水解而转化为双链的尿激酶分子。rhPro-UK 在血浆中是惰性的，不与血浆中的蛋白水解酶抑制剂形成共价复合物。rhPro-UK 的溶栓机制主要包括两个部分［6］：①rhPro-UK 不直接与血纤维结合，而是通过激活与血纤维Y/E 片段结合的纤溶酶原实现其溶解栓塞血栓作用。由于血管栓塞时栓塞前部血管表皮细胞因血压改变或缺氧释放贮存的纤溶酶原激活物(tPA)，导致栓塞血块部分降解，使得其Y/E 后片段的含量明显高于非栓塞(如伤口愈合时)的血块，因而使得rhPro-UK 能够倾向性诱导栓塞血块的溶解，达到溶解栓塞血块的特异性；②从Y/E 片段上由rhPro-UK 激活产生的纤溶酶将血块附近的rhPro-UK转化为尿激酶。通过转化为尿激酶，其催化活力可提高约500 倍。尿激酶是非专一性激活因子，可大量激活血块上所有结合纤溶酶原(不分D 结构域或Y/E 片段)以及周围游离的纤溶酶原，从而致使血块的迅速降解。同时，通过血液中蛋白水解酶抑制剂的作用，将尿激酶与纤溶酶的作用限于在血块附近，从而使得尿激酶原诱导的溶栓作用是血栓专一性，因此，rhPro-UK具有溶解血栓特异性强、溶栓效率高、出血风险小、安全性好等特点，已在急性心肌梗死的溶栓治疗中取得显著效果［7］。

现阶段临床上只有个别利用rhPro-UK 进行PTE溶栓治疗的临床研究［8］和病例报道［9］，因此目前对rhPro-UK 治疗急性PTE 的剂量、输入途径、持续时间等均没有成熟的方案。早期国外进行的急性心肌梗死溶栓临床试验中，尿激酶原的用量较大，常为80 mg，虽溶栓效果好，但出血风险也偏高。Tebbe 等［10］进行的COMPASS 研究采用20 mg 静脉推注+60 mg 静脉滴注(60 min)的溶栓方案，结果显示，颅内出血的风险高于对照组，该研究导致尿激酶原未能在欧洲上市及推广使用。高剂量rhPro-UK 引起出血风险增高的原因主要与药物从单链转化为双链的转化率增高有关。rhPro-UK 进入体内后，在未达栓塞血栓表面发挥特异性溶栓之前，有部分尿激酶原从单链转化为双链尿激酶分子，其转化率与给药剂量呈正相关。Koster 等［11］研究显示，当尿激酶原用量为80 mg 时其转化率可达28%，导致溶栓特异性明显下降、出血风险增加。国内李天德等［12］研究发现，当rhPro-UK 用量为50 mg，且采用20 mg 静脉推注+30 mg 静脉滴注(30 min)的溶栓方案时，其转化率＜14%，即转化为双链尿激酶的量不到8 mg，此用药方案既能保持了该药的特异性，又明显减少了出血的不良反应。汪雁博等［7］对国产rhPro-UK在我国上市以来公开发表的对照研究进行了Meta 分析，结果发现，我国研究使用的rhPro-UK 剂量为40～60 mg，剂量与国外不同，治疗急性心肌梗死时血管再通率高，住院期间不良心血管事件(MACE)发生率较低，出血并发症少。因此，目前国内rhPro-UK 说明书中建议治疗急性心肌梗死时的用法用量为：20 mg 静脉推注+30 mg 静脉滴注(30 min)。在本例急性PTE 患者的溶栓治疗中，作者借鉴了rhPro-UK 治疗急性心肌梗死的溶栓方案，取得了显著疗效，并且在成功溶栓的同时并未观察到出血现象，证实了rhPro-UK 在急性PTE 溶栓治疗中的有效性和安全性，为拓展其临床应用的范围积累了宝贵经验。但本例仅为个案，rhPro-UK 最终是否能纳入PTE 的诊治指南中还有待于更大规模的临床研究进一步验证。