独活寄生汤治疗绝经后骨质疏松症的Meta分析

井媛媛谢雁鸣姜俊杰支英杰

中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是临床常见病。人体变老、卵巢功能减退、雌激素降低，导致甲状旁腺功能亢进，影响降钙素的分泌，成骨细胞骨形成的速度比破骨细胞骨吸收的速度慢，骨组织由此出现退行性结构改变，骨量快速减少，骨骼脆度相对增加，发生骨疼痛、变形，严重时甚至导致骨折[1]。近年来临床常用西药有唑来膦酸、阿仑膦酸等，但是不良反应较多，有些药物如阿仑膦酸钠若长期服用会导致患者肌肉和关节的疼痛[2]。与此相比，中医药在治疗PMOP方面，效果较好，不良反应较少，有一定的优势。PMOP类似于中医的“骨痿”，原因在肾，肾主骨，肾精减少，骨骼失去营养，易出现骨软，骨折等症状。肾精不足，气血亏虚，风寒湿等邪气趁虚而入，引起肌肉、骨骼疼痛。独活寄生汤的通脉络、祛风湿功效较好，同时又能滋补肝肾、补充气血，对PMOP有一定的治疗作用。目前尚无针对独活寄生汤治疗PMOP的系统评价，因此，本研究立足于已公开发表的有关独活寄生汤治疗PMOP的随机对照试验的文献，对独活寄生汤治疗PMOP的有效安全性进行系统评价和Meta分析，以期为临床用药提供科学依据。

1 材料和方法

1.1 纳入标准

1.1.1研究类型：公开发表的随机对照试验。

1.1.2研究对象：处于绝经期并被按照世卫组织标准诊断为骨质疏松症的女性。具体是采用双能X线吸收法测量，骨密度值降低等于或超过同性别、种族健康成人的骨峰值2.5个标准差为骨质疏松。

1.1.3干预措施：试验组只用独活寄生汤，或在对照组常规疗法上结合使用独活寄生汤(不限于剂量、方法、剂型和疗程)；对照组采用常规治疗。常规治疗包括双膦酸盐类、激素调节类、降钙素类及骨健康补充剂(维生素D和钙剂)等相关指南[3]推荐的药物。

1.1.4结局指标：骨密度(bone mineral density, BMD)、血清钙(serum calcium , Ca)、雌二醇(estradiol, E2)、临床疗效。

1.2 排除标准

重复发表的文献。

1.3 文献检索和筛选

检索CNKI、万方、维普、Sinomed和Medline数据库。时间从建库日期到2020年2月。中文检索词：独活寄生汤、绝经后骨质疏松。英文检索词：osteoporosis、postmenopausal osteoporosis、duhuojishengtang。检索结果以题录形式导入 Note Express 软件。双人分别独立对文献按照纳排标准进行筛选，双方意见不统一时由第三方判断。按照上述检索策略进行检索，结果从CNKI获得9篇、从万方获得10篇、从维普获得3篇、从Sinomed获得9篇、从Medline中未获得文献。以上文献共31篇，经Note Express 软件查重后删除重复文献17篇。阅读摘要或全文，对照纳排标准，发现全部符合。因此，最终纳入中文文献14篇。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature filtering flow chart

1.4 偏倚风险评估方法

根据Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具(version 5.3.5)，通过以下7项内容对研究进行偏倚风险评估，分别是：是否采用随机生成法、分配隐匿、实施双盲、结果盲法、数据结果完整、发表偏倚及其他偏倚。用“高”、“低”、“不确定”评价各项的偏倚风险。

1.5 统计学处理

所有数据的分析由revman5.3软件完成。异质性检验的I2<50 %时，说明数据同质性较好，运用固定效应模型方法进行分析，若I2>50 %，说明数据间差异较大，可以采用敏感性或亚组分析，剔除其中异质性较大的研究，再进行Meta分析。剔除的研究则做描述性分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)进行评价，按95 %可信区间(confidence interval，CI)计算结果为统计量。连续性变量采用平均差(mean difference，MD)进行连续性评价，按95 %的可信区间计算结果为统计量。用漏斗图分析结局指标超过10篇的文献是否有发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

2.1.1研究对象：纳入14篇文献中，有4篇[4-7]文献是三组比较，将三组拆分成两两比较，分别命名为A、B，结果共纳入18项随机对照试验。其中，样本量最小的60例，最大的210例，总数1 426例，分别为试验组713例，对照组713例。见表1。

2.1.2干预措施：干预措施分为两种类型，分别是独活寄生汤vs常规治疗、独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗。前者包括7项研究[4-8,11,13]，后者包括11项研究[4-7,9-10,12,14-17]。常规治疗中包括唑来膦酸，钙尔奇D，阿仑膦酸钠片。见表1。

2.1.3结局指标：18项研究中，有17项研究[4-8,10-17]报告了临床有效率，14项研究[4,6-9,11-12,14-17]报告了腰椎骨密度，2项研究[12,16]报告了股骨骨密度(Ward三角)，12项研究[4,6-9,11,15-17]报告了雌二醇，3项研究[15-17]报道了血清钙。见表1。

表1 纳入研究基本特征Table 1 Basic information included in the studies

2.2 偏倚风险评估结果

14篇文献中，7篇文献提到了随机生成法，1篇为高偏差方法，其余6篇为低偏差方法；所有文献均未说明是否分配隐匿、是否采用双盲的方法，均未说明结局评估是否采用盲法；所有文献均无脱落病例，都有完整的结局报告；所有文献都未说明有无选择性发表，均不清楚有无其他偏倚。对纳入的研究方法学质量评价见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估Fig.2 Risk of bias assessment in the studies

2.3 疗效分析

2.3.1临床有效率：17项研究[4-8,10-17]报告了临床有效率，将每项研究的有效率根据有效和无效进行二分类的转化，其中有效包括“显效”、“有效”、“缓解”三个程度，无效即为无效。

对照方式为独活寄生汤vs常规治疗中，有7项研究[4-8,11,13]涉及了该指标，通过异质性检验，得出结果P=0.06，I2=50 %，异质性略大，对以上研究数据进行敏感性分析，删除其中差异性较大的1项研究[8]，得出异质性结果为P=0.27，I2=22 %，异质性结果较小。运用固定效应模型方法分析后得到结果为RR=1.05，95 %CI(0.97～1.13)，P=0.25，差异无统计学意义。说明在提高临床有效率方面，独活寄生汤可能与常规治疗的疗效相当，见图3。对未纳入合成的一项研究进行描述性分析，刘尚智等[8]对独活寄生汤和阿仑膦酸钠片在绝经后骨质疏松的临床作用进行了比较，分析后结果为RR=1.45，95 %CI(1.11～1.91)，P=0.007，差异有统计学意义，说明独活寄生汤组的临床有效性可能比阿仑膦酸钠片组高。

图3 独活寄生汤vs常规治疗的临床有效率分析Fig.3 Clinical efficiency analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

对照方式为独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗中，包括10项研究[4-7,10,12,14-16]，通过异质性检验，得出结果P<0.000 01，I2=78 %，异质性略大，敏感性分析后删除其中差异性较大的1项研究[6]，得出异质性结果为P=0.18，I2=30 %，异质性比较小。运用固定效应模型方法分析，结果RR=1.36，95 %CI(1.27～1.46)，P<0.000 01，差异有统计学意义，说明独活寄生汤+常规治疗在临床有效率上比单纯的常规治疗有一定的优势。见图4。

图4 独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗的临床有效率分析Fig.4 Clinical efficiency analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

2.3.2骨密度：腰椎骨密度：对照方式为独活寄生汤vs常规治疗中，包括5项研究[4,6-8,11]。异质性检验结果P<0.000 01，I2=97 %，异质性略大，敏感性分析后删除其中差异性较大的3项研究[6,8,11]，异质性检验结果P=0.61，I2=0 %，异质性较小，固定效应模型方法分析结果MD=-0.02，95 %CI(-0.06～0.02)，P=0.30，差异无统计学意义，说明在提高腰椎骨密度的临床效果方面，独活寄生汤与常规治疗比较，可能疗效相当，见图5。未纳入合成的3项研究[6,8,11]运用描述性分析，刘尚智等[8]比较了独活寄生汤与阿仑膦酸钠片治疗PMOP患者后，腰椎骨密度水平的变化。对原始数据采用Meta分析方法，得出结果，MD=0.55，95 %CI(0.47～0.63)，P<0.000 01，两组数据通过比较结果来看，差异有统计学意义。向科明等[6]和王少锋等[11]分别比较了独活寄生汤与唑来膦酸治疗PMOP患者后腰椎骨密度水平的变化，对原始数据采用Meta分析方法，分别得出结果，MD=0.17，95 %CI(0.14～0.19)，P<0.000 01；MD=0.28，95 %CI(0.24～0.32)，P<0.000 01，两组数据通过比较结果来看，差异都有统计学意义。说明独活寄生汤提高腰椎骨密度水平的疗效可能优于常规治疗。

图5 独活寄生汤vs常规治疗的腰椎骨密度分析Fig.5 Lumbar vertebral bone density analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

对照方式为独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗包括9项研究[4,6-7,9,12,14-17]，运用异质性检验方法后得出结果为P<0.000 01，I2=98 %，剔除其中差异性较大的3项研究[6,9,12]，得出异质性结果为P=0.44，I2=0 %，异质性小。固定效应模型分析结果MD=0.56，95 %CI(0.53～0.59)，P<0.000 01，差异有统计学意义，独活寄生汤+常规治疗组在提高患者骨密度方面疗效可能优于常规治疗组，见图6。没有纳入合成的3项研究[6,9,12]进行描述性分析，向科明等[6]和闫华琼等[9]分别比较了独活寄生汤+唑来膦酸与唑来膦酸治疗PMOP患者后的骨密度变化，对原始数据采用Meta分析方法，结果分别显示MD=0.39，95 %CI(0.37～0.41)，P<0.000 01；MD=0.47，95 %CI(0.55～0.71)，P<0.000 01。汤立军等[12]比较了独活寄生汤+钙尔奇D与钙尔奇D治疗PMOP患者后的骨密度含量变化，对原始数据采用Meta分析方法，结果显示MD=0.07，95 %CI(0.03～0.11)，P=0.001 0。以上数据通过比较结果来看，结果都有统计学意义。说明在提高患者骨密度方面，独活寄生汤+常规治疗可能优于常规治疗。

图6 独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗的腰椎骨密度分析Fig.6 Lumbar vertebral bone density analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

髋骨密度：髋骨密度主要是指Ward三角区的骨密度。对照方式为独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗有2项研究[12,16]，异质性检验后，得出结果P=0.06，I2=71 %，异质性较大，进行描述性分析。汤立军等[12]与冉金伟等[16]分别比较了独活寄生汤+钙尔奇D与钙尔奇D治疗PMOP患者后的髋骨密度变化，对原始数据采用Meta分析方法，结果分别显示MD=0.55，95 %CI(0.11～1.0)，P=0.02；MD=0.99，95 %CI(0.61～1.37)，P<0.000 01。两组数据通过比较结果来看，差异都具有统计学意义，说明在提高髋骨密度方面，独活寄生汤+常规治疗可能优于常规治疗。

2.3.3雌二醇：对照方式为独活寄生汤vs常规治疗包括5项研究[4,6-8,11]，运用异质性检验方法后得到结果为P<0.000 01，I2=99 %，剔除其中差异性较大的2项研究[8,11]，得出异质性结果为P=0.39，I2=0 %，异质性小，固定效应模型方法分析结果，MD=-0.58，95 %CI(-1.54～0.38)，P=0.24，差异无统计学意义。在提高雌二醇水平方面，独活寄生汤可能与常规治疗疗效相当，见图7。

图7 独活寄生汤 vs常规治疗的雌二醇分析Fig.7 Estradiol analysis of Duhuojishengtang vs routine treatment

对照方式为独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗包括7项研究[4,6-7,9,15-17]，运用异质性检验方法，得出结果为P<0.000 01，I2=93 %，删除差异性较大的1项研究[9]后，得到异质性结果为P=0.35，I2=10 %，异质性比较小。运用固定效应模型方法分析，结果MD=16.28，95 %CI(15.64～16.92)，P<0.000 01。两组数据通过比较结果来看，差异有统计学意义，独活寄生汤+常规治疗可能在提高雌二醇水平上比常规治疗有一定的优势。见图8。对剔除的研究进行描述性分析[9]，闫华琼等[9]比较了独活寄生汤+唑来膦酸与唑来膦酸治疗PMOP患者后的雌二醇水平变化，分析结果为MD=-0.58，95 %CI(-4.17～3.01)，P=0.75，差异无统计学意义。独活寄生汤+唑来膦酸组与唑来膦酸组在提高雌二醇水平方面可能疗效相当。

图8 独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗的雌二醇分析Fig.8 Estradiol analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine treatment

2.3.4血清钙：对照方式为独活寄生汤+常规治疗 vs常规治疗包含3个研究[15-17]，运用异质性检验方法，得出结果为P=0.14，I2=49 %，差异性较小，运用固定效应模型分析后得到结果为MD=0.22，95 %CI(0.17～0.27)，P<0.000 01，两组相比，差异有统计学意义。说明在提高血清钙水平方面，独活寄生汤+常规治疗与常规治疗相比，可能具有一定的优势，见图9。

图9 独活寄生汤+常规治疗vs常规治疗的血清钙分析Fig.9 Serum calcium analysis of Duhuojishengtang + routine treatment vs routine

2.4 不良反应

仅有3项研究[4,7,11]提及轻微的胃肠道反应，给予用药后好转，其中，仅有张鹏贵等[4]的研究说明了独活寄生汤组、独活寄生汤+唑来膦酸组、唑来膦酸组各有1例轻微不良反应，其他2项研究未提及不良反应发生的组别。总体可见，独活寄生汤有较好的安全性。

2.5 发表偏倚

各结局指标的研究个数均未达到10个，故不进行漏斗图的偏倚评估。

3 讨论

3.1 证据总结

本系统评价纳入14篇文献，18项研究，总样本1 426例，试验组713例，对照组713例。7项研究[4-8,11,13]为独活寄生汤vs常规治疗，11项研究[4-7,9-10,12,14-17]为独活寄生汤+常规治疗vs 常规治疗。18项研究结局指标包括了临床有效率、骨密度、雌二醇、血清钙。经Meta分析，结果显示，在提高腰椎、髋部骨密度，血清钙的疗效方面，独活寄生汤+常规治疗可能优于常规治疗。

3.1.1独活寄生汤对提高PMOP患者骨密度水平起到了较好的辅助作用：独活寄生汤的创造者是唐代名医孙思邈，全方气血双补，脾肾同调，有祛风祛邪、除湿通络的作用，邪去正安，还可以增强补益肝肾的功效。 肾主骨生髓，肝肾足，筋强骨健，对提高患者骨密度，减轻症状具有一定的帮助。

在药理机制方面，独活寄生汤可通过减少骨吸收、增加骨形成，从而提高骨密度。核因子kβ受体活化子配体[18](receptor activator of NFKB ligand, RANKL)是一种多肽。可激活破骨细胞分化的信号路径，加速破骨细胞成熟，增加骨吸收和骨破坏。骨保护蛋白(osteoprotegerin, OPG)是一种糖蛋白，通过与RANKL结合来截断破骨细胞的信号通路，抑制其活跃和形成。有学者将独活寄生汤含药血清作用于大鼠的成骨细胞[19]，发现OPG的表达结果向上显著修正，RANKL的表达结果被下调显著修正。因此，有学者[20]认为独活寄生汤可以促进OPG表达，抑制RANKL表达，阻断破骨细胞成熟信号传达，减少骨吸收，促进成骨细胞的生长，增加骨生成，达到治疗PMOP的效果。

3.1.2独活寄生汤对提高PMOP患者血清钙水平起到了较好的辅助作用：钙是人体骨骼的重要组成部分，血钙仅占人体钙总量的1 %，其并不能反映骨质疏松的程度[21-22]。但是，在治疗PMOP方面，药物可能通过提高血清钙水平，调节血清骨转换水平，促进成骨细胞分化，加速骨形成[23]，达到治疗效果。因此，独活寄生汤辅助治疗PMOP，其机制之一可能是提高血清钙水平。

3.2 局限性

本研究对独活寄生汤已发表的文献进行了检索及分析，但大部分原始研究的方法学质量比较低，只有7项研究提及了随机序列生成的方法，所有文献均未提及盲法，影响了独活寄生汤治疗骨质疏松症有效证据质量。因此，本研究结论仍需深入研究加以证实。建议今后相关的随机对照研究应注重方法学，严格按照CONSORT标准设计方案，以增强证据质量。

骨质疏松症影响患者生存质量，引起疼痛、骨折甚至直接或间接的死亡[24]，因此，是否骨折、是否死亡、生存质量是骨质疏松症的重要结局指标。同时，骨钙素[25]、I型前胶原氨基末端肽[26]等生化指标，可以较为敏感地反映骨质疏松的程度。骨钙素是一种非胶原蛋白，靠成骨细胞合成，调节骨钙水平[27]，其波动变化可反映骨代谢情况。I型前胶原氨基末端肽是I型前胶原所分解的产物，是形成骨组织的重要物质之一，血清PⅠNP可以通过I型胶原的合成情况反映骨形成的情况。所以，建议在今后的临床研究中，纳入是否骨折、是否死亡、患者生存质量情况，BGP、PⅠNP等结局指标，以进一步丰富和完善临床研究内容。