宫颈癌肺转移患者预后分析及列线图的构建*

徐璐茜 祁雪玲 王 娟 熊 畅 余进进 王 元

1 江南大学无锡医学院，江苏省无锡市 214122； 2 江南大学附属医院妇产科

宫颈癌是危害女性生命的三大癌症之一。据2018年癌症统计报告，全球新发宫颈癌56.9万例，31.1万人死亡，发病率与死亡率在女性恶性肿瘤中均处于第四位[1]。初次就诊时，约13%的患者肿瘤已转移至近处或远处器官，被确诊为Ⅳ期宫颈癌[2-3]。与未发生转移的宫颈癌患者的5年生存率91.5%相比，转移性宫颈癌的5年生存率仅仅约 16.5%[4]。肺是Ⅳ期宫颈癌患者实体器官转移最常见的部位(59%)，其次是骨(23%)、肝(16%)和脑(2%)[5]。目前，国内外关于初次诊断时确诊为宫颈癌肺转移患者的研究多为小样本研究或个案报道，对患者生存的影响因素研究较少，且常用的TNM分期系统在准确区分此类患者个体生存差异方面存在局限性，因此构建准确有效的个体化预测宫颈癌肺转移患者的预后模型具有重要的临床意义。近年来，列线图作为疾病发生风险和预后评估的工具在临床实践中得到了广泛应用，它能够将复杂的回归方程(如Cox回归、Logistic回归等)转变为可视化的图形，有助于临床医生根据图形快速、准确地计算疾病发生概率及判断患者预后[6]。因此，本研究基于美国国立癌症研究所的监测、流行病学和结果数据库(Surveillance,Epidemiology,and End Results, SEER),回顾性分析2010—2013年初诊即为宫颈癌肺转移患者的临床资料，旨在探索其独立预后因素，构建预测宫颈癌肺转移患者1、3年癌症特异生存率(Cancer-specific survival, CSS)的列线图，以指导临床治疗决策和预后判断。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过SEER*Stat软件(8.3.6版本)收集2010—2013年间初诊为IVB期宫颈癌的患者。病例纳入标准：(1)病理诊断为宫颈癌；(2)初次诊断时，明确为IVB期且仅发生肺转移；(3)诊断年龄≥18岁，婚姻、病理资料、治疗情况等信息完整；(4)随访信息完整，死因仅为宫颈癌。排除多源性肿瘤、转移情况未知或合并其他远处器官转移、随访信息不完整、生存时间不足1d、死亡状态未知的病例。最终，筛选出270例患者纳入本研究。本研究以确诊为宫颈癌肺转移为随访起点，终点为癌症特异性死亡或末次随访(2016年12月31日)。

1.2 临床病理因素 提取诊断年龄、种族、婚姻状态、组织学等级、组织学类型、TNM分期、肿瘤直径大小、原发灶手术、放疗和化疗情况的数据，进行生存分析以评估不同因素与预后的关联。其中，年龄的最佳截断值(Cut-off point)通过X-Tile 3.6软件获得，按照截点分组为≤58岁、59～66岁和≥67岁；种族中其他组为居住在美国的印第安人、亚洲人和太平洋岛民；肿瘤直径大小因素参照FIGO 2018版宫颈癌分期，分组为<2cm、2～4cm、≥4cm，部分患者此信息不全，定义为未知组。

1.3 统计学方法 应用SPSS23.0软件进行资料的统计描述，Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank法进行单因素分析，将单因素分析有意义的变量纳入Cox多因素回归分析，得到患者的独立预后因素。应用R软件(3.6.3版本)绘制Kaplan-Meier生存曲线及构建预测列线图。对模型进行内部验证，采用一致性指数(Consistency index, C-index)评估列线图的精确性，C-index越接近1表示模型精确度越高；采用ROC曲线下面积(Area under ROC curve, AUC)评价列线图的区分度，AUC值越接近1表示该模型区分度越高[7]；采用Bootstrap法进行等量有放回1 000次重采样绘制校准图，验证列线图预测的生存情况与实际生存情况的符合度。P<0.05表明差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料 本研究纳入270例宫颈癌肺转移患者，基线资料见表1。患者中位随访时间为7个月，1年及3年CSS分别为35.3%和17.2%。

表1 270例宫颈癌肺转移患者的基线资料

2.2 影响患者预后的单因素分析 单因素Log-rank检验结果显示(表1)，年龄、婚姻状态、组织学等级、T分期、原发灶手术、放疗情况、化疗情况均与宫颈癌肺转移患者的癌症特异生存显著相关(P<0.05)。而种族、组织学类型均与患者癌症特异生存无显著相关性(P=0.423,P=0.308)。相应变量的生存曲线见图1。

2.3 影响患者预后的多因素分析 Cox多因素分析结果显示(表2)，年龄、婚姻状态、T分期、放疗情况与化疗情况5个因素是影响宫颈癌肺转移患者CSS的独立预后因素(P<0.05)。其中，年龄≥67岁、未婚、T3期、T4期是CSS的独立危险因素；放疗、化疗是独立保护因素。

表2 宫颈癌肺转移预后多因素Cox回归分析

2.4 预测列线图的构建与验证 将Cox多因素分析得出的5个独立预后因素(年龄、婚姻状态、T分期、放疗情况及化疗情况)纳入列线图的绘制，构建宫颈癌肺转移患者1、3年CSS的预测列线图(图2)。通过列线图可得到各预后因素的不同分类对应分值标尺上的积分，各积分的总和记为总分，在总分标尺上向下画一条垂直线，即可得到患者1、3年的特异生存率。总分越高，提示患者预后越差。列线图内部验证得出C-index值为0.690(95%CI=0.655～0.725)，表示模型具有良好的预测精度。采用Bootstrap法进行等量有放回1 000次重采样绘制校准图，显示列线图预测1、3年CSS的校准曲线均靠近理想情况的红色虚线，呈现较好的一致性，表示预测的生存概率与实际生存情况具有较好的符合度(图3)。列线图预测确诊后1年、3年的区分度分别为0.749和0.733(图4)。

图2 预测宫颈癌肺转移患者1、3年癌症特异性生存率的列线图

图3 内部验证列线图的校准曲线

图4 ROC曲线

3 讨论

从癌症转移患者的远期生存考虑，明确患者的预后因素并开发可靠的生存预测模型具有重要的临床意义。列线图作为预测疾病发生风险和预后评估的可视化工具，已被应用于评价多种癌症远处转移患者的预后，并都展示了良好的预测价值[8-10]。当前国内外关于初诊即确诊为宫颈癌肺转移患者的生存预测仍缺乏可靠的模型。因此，本研究基于SEER数据库构建预测宫颈癌肺转移患者预后的列线性生存率的校准曲线图。SEER数据库覆盖了美国18个州和地区的人口，具有多中心、大样本且基于现实事件的特点[11]，随访相对完整，利用该数据库进行分析将会有显著的优势和可信度。

本研究通过Cox多因素回归分析得出，年龄≥67岁、未婚、T3期及T4期是宫颈癌肺转移患者CSS的独立危险因素。有研究显示高龄是影响Ⅳ期宫颈癌患者预后的重要因素，≥70岁患者预后最差[12]，与本研究结果基本一致。本研究中未婚患者较其他婚姻状态的患者预后差，同样的结果出现在初诊确诊为宫颈癌骨转移的相关研究中[13]，原因可能是已婚患者在肿瘤诊断后可能会得到更多来自家人的关怀与支持，离婚或丧偶的患者压力承受能力更强。本研究中T3、T4期患者预后较差，中位生存时间分别为7个月和5个月(95%CI=5.131～8.869，95%CI= 3.503～6.497)。T分期作为肿瘤进展的重要指标，据报道与晚期宫颈癌肺转移的发生也有关[14]。此外，Cox多因素回归分析结果显示，放疗、化疗是CSS的独立保护因素。据报道，放疗、化疗也是宫颈癌远处转移患者总体生存的独立因素[8]。Mukai等[15]研究发现放射治疗对ⅣB期宫颈癌肺转移患者安全有效，患者1年总生存率为47.2%，中位生存期为9个月。国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐贝伐珠单抗联合全身化疗作为宫颈癌远处转移患者的标准治疗方法[16]。临床研究已经证明顺铂加紫杉醇联合贝伐珠单抗，或托泊替康加紫杉醇联合贝伐珠单抗，对Ⅳ期宫颈癌患者是有效的，可延长患者的生存期[17-18]。有研究显示[19]组织学分化程度是早期宫颈癌治疗后肺转移患者预后的独立危险因素，但本研究将组织学等级纳入Cox多因素回归分析后，其未显示出与患者CSS的显著相关性。究其原因可能是：组织学等级是肿瘤恶性程度和侵袭力的表现，本研究中初诊即确诊发生肺转移的条件已经对肿瘤的恶性程度进行了一定的限定，患者预后可能更多受其身体状况和病情进展的影响，在较短的生存期中组织学等级难以表现出差异。本研究单因素结果显示原发灶手术与患者CSS显著相关，但将其纳入Cox多因素回归分析后未显示出与患者CSS的显著相关性。长期以来，晚期宫颈癌患者不再考虑手术切除或已失去手术机会，目前国内外对此方面研究较少，本研究结果侧面反映了即使发生远处器官转移，对宫颈癌原发部位的积极治疗可能也是有益处的。

本研究基于SEER数据库，确定了宫颈癌肺转移患者的独立预后因素，将各因素对患者预后的影响转化为具体分值，并建立了国内外首个宫颈癌肺转移患者预后评分系统。从C-index和AUC值可以看出，该列线图内部验证预测效果良好，校准图也呈现良好的一致性，列线图预测的生存率与实际生存率符合度较高，表明该模型具有良好的预测价值。但本研究仍存在局限性：(1)本研究是一项回顾性分析，研究变量设计时存在变量选择偏倚；(2)数据库中缺少人乳头瘤病毒感染状况、肿瘤标志物、影像学资料、肺转移灶治疗情况等信息，可能影响结果的准确性；(3)数据库中患者以白种人居多，为确保本模型的可靠性，需要将模型在不同国家进行多中心的外部验证与调适。

综上所述，本研究基于SEER数据库，明确了初诊即为宫颈癌肺转移患者的独立预后因素，成功构建了此类患者的生存预测模型，该模型具有良好的准确性和临床应用价值。今后的研究继续将扩大样本量，纳入多中心的本土患者进行验证，并探索纳入其他潜在预测因子以进一步提高模型的预测精度和推广价值。