他莫昔芬治疗特发性少弱精子症的有效机理分析

郑厚斌 朱胜辉 詹华深 王诗扬 张欣宗 刘晃

特发性少弱精子症一直是生殖男科临床面对的难题,也是影响男性不育治疗进展的瓶颈,其治疗方式的有效性也尚未得到国内外的公认［1］。《EAU2020 性与生殖健康/勃起功能障碍(ED)指南》提示他莫昔芬可作为治疗特发性少弱精子症的备选药物,但临床和实际应用中却效果不一,其作用机理也尚不明确,有待临床考证［2］。本研究回顾性分析了196 例特发性少弱精子症患者的临床资料,发现他莫昔芬治疗后可能提高体内雄激素的水平,促进精子参数改善,具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1～12 月在本院男科门诊就诊的196 例男性不育患者,年龄23～57 岁,平均年龄(33.13±7.96)岁。其中原发不育166 例,继发不育30 例。所有患者治疗前均签署药物使用同意书,并能坚持治疗3 个月,治疗前后均检查精液常规和激素六项。

1.2 纳入标准 ①参照世界卫生组织男性不育诊疗指南［3］,符合男性不育诊断标准；②参照《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》［4］符合少弱精子症诊断标准；③能坚持连续治疗3 个月；④治疗前未使用过其他药物；⑤染色体正常,AZF 基因无缺失。

1.3 排除标准 ①排除遗传性疾病；②排除精索静脉曲张；③排除全身性疾病或慢性病史；④排除特殊职业和有毒性物质接触史；⑤排除他莫昔芬药物禁忌证。

1.4 治疗方法 使用枸橼酸他莫昔芬片(扬子江药业集团有限公司,国药准字H32021472,规格：10 mg/片)进行治疗,10 mg,b.i.d.,早晚餐后口服,连续治疗3 个月为1 个疗程。

1.5 检测方法

1.5.1 精液分析 参照《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》［4］进行精液参数的分析,精子浓度≥15×106/ml,前向运动精子百分率≥32%为正常；治疗后精子浓度、前向运动精子百分率任一项指标有提高者为有效,无提高或者下降者为无效。经过3 个月治疗,根据治疗前后的精子质量改变状况分成A 组(有效)和B 组(无效)。

1.5.2 激素六项 采晨间外周静脉血用电化学免疫发光法进行雌激素和雄激素水平的测定［5］。

1.6 观察指标 分析治疗效果,比较两组患者治疗前后激素水平。

1.7 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果分析 经过3 个月治疗,患者治疗有效117 例(A 组),无效79 例(B 组),有效率为59.69%。其中A 组中精子密度提高78 例,前向运动精子百分率提高68例,精子密度和前向运动精子百分率同时提高29例。

2.2 两组治疗前后激素及共增值水平比较 两组治疗前、治疗后的雌激素及其增值比较,差异均无统计学意义(P>0.05),且两组患者治疗前雄激素比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,A 组雄激素(21.11±6.31)pg/ml、雄激素增值(4.61±7.61)pg/ml 均高于B 组的(19.33±5.76)、(1.38±8.52)pg/ml,差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后激素及共增值水平比较 (,pg/ml)

表1 两组治疗前后激素及共增值水平比较 (,pg/ml)

注：与B 组比较,aP<0.05

3 讨论

由于病因不明,特发性少弱精子症的治疗一直缺乏有效、规范化的方案和指南,临床上多以经验性药物治疗为主要手段,目前治疗特发性少弱精子症的主要药物有：维生素E 等抗氧化剂、左卡尼汀、他莫昔芬或氯米芬等雌激素受体拮抗剂、以睾酮为代表的雄激素、中医中药等［6］。WHO 指南指出：他莫昔芬治疗特发性少弱精子症由于缺乏大样本的随机对照试验研究证据,其效果尚不明确［2］。因此国内外对于他莫昔芬改善精子参数的观点也不一。Mandar 等［7］发现他莫昔芬治疗会造成大鼠精子核体的失衡,从而影响精子质量。Sadeghi 等［8］也研究发现在动物样本中使用不同研究剂量的他莫昔芬治疗后,小鼠的鱼精蛋白缺乏和DNA 缺陷数量显著增加。而Paffenholz 等［9］认为他莫昔芬能有效地提高精子总数和运动能力,是治疗特发性少弱精子症的安全性药物。本研究对196 例特发性少弱精子症的患者进行他莫昔芬治疗也发现：经过3 个月治疗,有117 例患者的精子参数有改善,其中精子密度提高78例,前向运动精子百分率提高68例,精子密度和前向运动百分率同时提高29 例,这与国内的研究结果相一致［10-12］。因此在经验性治疗药物的选择中,他莫昔芬确实能起到改善精子参数的有效作用。

众所周知,他莫昔芬是目前使用最为广泛的雌激素受体拮抗剂,它可以竞争性结合下丘脑、垂体的雌激素受体,降低雌激素活性,抑制外周血液循环中雌激素的负反馈调解作用,从而诱发小丘脑垂体内的促性腺激素释放激素和促性腺激素的分泌,提高血清卵泡刺激素和黄体生成素的浓度,增加睾丸生精小管内睾酮的浓度,促进精子的发生。Marchiani 等［13］从代谢角度研究他莫昔芬治疗的兔子发现,他莫昔芬治疗特发性少弱精子症时,虽然可以改善部分精子的运动能力,但它也可能对精子形态造成一定的损害,并增加自发顶体反应,无法恢复对孕酮的反应性,其受精潜能下降。前期研究也发现,虽然他莫昔芬能够影响精子参数,提高精子浓度,但对精子活力改善不明显［14］。本研究再次证实,在精子参数改善的有效组中,精子密度提高78 例,前向运动精子百分率提高68 例,精子密度和前向运动精子百分率同时提高29 例。其原因可能与患者体内激素水平的改变有关系,本文分析了患者治疗前后的雌激素和雄激素水平发现,两组雌激素治疗前后及其增值比较,差异均无统计学意义(P>0.05),且两组患者治疗前雄激素比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,A 组雄激素(21.11±6.31)pg/ml、雄激素增值(4.61±7.61)pg/ml均高于B组的(19.33±5.76)、(1.38±8.52)pg/ml,差异均无统计学意义(P<0.05)。因此我们认为,他莫昔芬治疗特发性少弱精子症的有效机理可能与其调节体内睾酮的水平有密切关系,只有当睾酮水平提高到一定程度,精子参数才会出现相应的改善。这也可能是有学者［15］使用他莫昔芬联合小剂量睾酮治疗特发性少弱精子症能够取得良好效果的原因之一。

综上所述,他莫昔芬治疗特发性少弱精子症可以取得一定的效果,其对于精子参数的改善可能与体内睾酮浓度的提高有密切关系,只有当睾酮水平增长到一定程度后,精子参数才会相应提高,建议在临床使用他莫昔芬治疗特发性少弱精子症的过程中密切监测睾酮的变化,这将给临床用药提供一定参考。