激素受体阳性乳腺癌延长内分泌治疗的共识和争议

李 帅 综述 陈小松， 沈坤炜 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 乳腺疾病诊治中心，上海 200025）

70%的乳腺癌激素受体（hormone receptor,HR）阳性。内分泌治疗是HR阳性乳腺癌病人术后辅助治疗的重要手段[1]。5年他莫昔芬治疗可使HR阳性乳腺癌病人术后15年复发率降低13.2%、死亡率降低9.2%，复发和死亡风险分别降低39%和30%[2]。对于绝经后病人，相比于5年他莫昔芬治疗，5年芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors,AI）治疗可使乳腺癌术后10年复发率和死亡率进一步降低3.6%和2.1%，复发和死亡风险分别降低30%和15%[3]。

2017年，EBCTCG基于88个临床试验、62 923例雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性早期乳腺癌病人的荟萃分析显示，完成5年他莫昔芬治疗的病人，乳腺癌复发风险持续至术后20年[4]。累计远处复发风险与肿瘤大小和淋巴结侵犯状态相关。在肿瘤直径＜2 cm的病人中，淋巴结阴性、1～3枚淋巴结阳性和4～9枚淋巴结阳性的病人术后20年累计复发风险分别为13%、20%和34%。在肿瘤直径＞2 cm的病人中，术后20年的复发风险分别是19%、26%和41%。

如何进一步降低完成5年内分泌治疗的HR阳性乳腺癌病人的远期复发风险，是临床医师亟需解决的问题。近年来，延长内分泌治疗逐渐被临床医师接受和应用。但对于哪些病人需延长治疗，以及延长治疗的最佳时间，仍存在较多争议。因此，笔者将结合延长内分泌治疗相关的临床试验，对延长内分泌治疗病人的选择，以及临床病理因素和多基因阵列，指导延长内分泌治疗的价值作一综述。

完成5年他莫昔芬治疗后的延长他莫昔芬治疗

ASCO指南对完成5年他莫昔芬治疗的绝经前病人，推荐继续进行5年他莫昔芬治疗[5]。主要依据是2013年发表于Lancet的ATLAS研究以及2013年发表于J Clin Oncol的aTTom研究（见表1）。ATLAS研究证实，5年他莫昔芬治疗延长至10年可进一步降低乳腺癌复发 [RR：0.84(0.76～0.94)，P=0.002]和死亡风险[RR：0.87(0.78～0.97)，P=0.01][6]。 与5年他莫昔芬治疗相比，10年他莫昔芬治疗可使乳腺癌术后15年复发率和死亡率分别降低3.7%和2.8%。aTTom研究显示，5年他莫昔芬治疗延长至10年可进一步降低乳腺癌复发风险[7]。

与ATLAS研究和aTTom研究的结果不同，ECOG、Scottish和NSABP B14等研究显示，5年他莫昔芬治疗延长至10年未能进一步减少乳腺癌复发和死亡风险[8-10]。基于上述5个临床试验的荟萃分析显示，在未选择的病人中，延长他莫昔芬治疗不能进一步降低乳腺癌复发 [OR：0.89（0.76～1.05），P=0.17]和死亡风险[OR：0.99（0.84～1.16），P=0.88][11]。根据淋巴结状态的亚组分析显示，仅淋巴结阳性的病人可从延长他莫昔芬治疗中获益[OR：0.76（0.63～0.92）]，淋巴结阴性的病人无显著获益[OR：0.93（0.76～1.14）]。 ATLAS 研究入组的病人48%为淋巴结阳性，NSABP B14研究入组的病人全为淋巴结阴性，提示NSABP B14研究入组病人的复发风险低于ATLAS研究的病人[6,10]。

延长他莫昔芬疗程的同时伴随他莫昔芬相关不良反应的增加。ATLAS研究延长他莫昔芬组子宫内膜癌[RR：1.74（1.30～2.34），P=0.000 2]和肺栓塞[RR：1.87（1.13～3.07），P=0.01]的风险均高于对照组[6]。同样，NSABP B14研究延长他莫昔芬组子宫内膜癌风险增加[RR：2.0（0.7～6.6）][10]。

基于以上结果，完成5年他莫昔芬治疗的淋巴结阳性病人可考虑延长5年他莫昔芬治疗。低危病人从延长他莫昔芬治疗中获益小，且不良反应风险升高。因此5年他莫昔芬治疗是低危病人的首选方案。不同的研究对低危的定义不同。目前临床上常以肿瘤直径＜2 cm、肿瘤分级Ⅰ级、Ki67低表达、HER2阴性、淋巴结阴性为标准。2019年ASCO会议公布的Trans-aTTom研究显示，除临床病理因素，乳腺癌指数（breast cancer index,BCI）能预测完成5年他莫昔芬治疗的病人延长他莫昔芬治疗的获益[12]。综合分析，对于高危病人，延长5年他莫昔芬治疗可使乳腺癌术后10年复发率降低10.2%[HR：0.35（0.15～0.86），P=0.027]，低危病人则无明显获益[OR：1.07（0.69～1.65），P=0.768]。

完成5年他莫昔芬治疗后的延长AI治疗

对于完成5年他莫昔芬治疗的绝经后病人，目前较一致的观点是继续5年AI治疗[5,13-14]，主要依据是MA.17、ABCSG 6a和NSABP B33等研究（见表2）。

MA.17研究的早期分析显示，与5年他莫昔芬治疗相比，延长5年来曲唑治疗可改善无病生存期（DFS）[HR：0.58（0.45～0.76），P＜0.001]和无远处复发生存期（DDFS）[HR：0.60（0.43～0.84），P=0.002]。 乳腺癌术后 9 年无病生存率和无远处复发生存率分别提高了4.6%和2.9%[15]。MA.17研究揭盲后，对照组60%的病人接受来曲唑治疗。经过5.3年随访，这部分病人的 DFS[HR：0.37（0.23～0.61），P＜0.000 1]和 DDFS[HR：0.39（0.20～0.74），P＜0.004]均优于继续接受安慰剂的病人[16]。MA.17研究结果的发表也使NSABP B33研究早期揭盲，对照组44%的病人选择接受依西美坦治疗。因此该研究未能显示延长5年依西美坦治疗在总体人群中的疗效，仅＜60 岁（HR：0.53，P=0.06）、肿瘤直径＞2 cm（HR：0.49，P=0.04）、淋巴结阳性（HR：0.50，P=0.01）或先前辅助化疗（HR：0.58，P=0.05）的病人显著获益[17]。ABCSG 6a研究完成 5年他莫昔芬治疗的病人继续接受3年阿那曲唑治疗，结果表明乳腺癌术后10年复发率和远处复发率分别降低4.7%和3.4%[18]。2018年，SABCS报道了对12项随机试验的荟萃分析。结果显示，完成5年他莫昔芬治疗后的绝经病人，后续给予3～5年AI治疗可使乳腺癌术后10年复发率降低3.6%，复发风险降低约 35%[RR：0.67（0.57～0.79），P＜0.01][19]。

以上结果支持，完成5年他莫昔芬治疗的绝经后病人，延长3～5年AI治疗，尤其对于＜60岁、肿瘤直径＞2 cm、淋巴结阳性或存在接受化疗危险因素的病人。除临床病理因素外，基于MA.17试验的研究显示，BCI可作为完成5年他莫昔芬治疗的病人延长AI治疗获益的预测指标。对于高危病人，延长5年AI治疗可使乳腺癌术后10年复发率降低16.5%[OR：0.35(0.16～0.75)，P=0.007]，低危病人则无显著获益[OR：0.68(0.31～1.52)，P=0.35）][20]。

表1 完成5年他莫昔芬治疗后延长他莫昔芬治疗的临床试验

表2 完成5年他莫昔芬治疗后延长AI治疗的临床试验

完成5年含AI治疗后的延长AI治疗

对于完成5年含AI治疗的绝经后病人，目前的观点尚不完全统一。ASCO指南推荐淋巴结阳性的病人继续5年AI治疗，高危（T2/T3或肿瘤分级、多基因评分较高的T1c肿瘤）淋巴结阴性病人可考虑继续5年AI治疗，低危（T1a/T1b或肿瘤分级、多基因评分较低的T1c肿瘤）淋巴结阴性病人不应常规延长治疗[21]。ESMO指南认为AI治疗的最佳方案和疗程仍未知，超过5年AI治疗的获益很小，推荐与中、高危病人讨论延长治疗方案[13]。NCCN指南则认为，完成5年含AI或2～3年他莫昔芬治疗的病人可考虑继续5年AI治疗[14]。

MA.17R研究在先前接受4.5～6.0年他莫昔芬的绝经后病人中，评估10年AI与5年AI治疗的疗效（见表3）。结果显示，延长5年来曲唑治疗显著改善病人的DFS[HR：0.66（0.48～0.91），P=0.01]。获益主要是对侧乳腺癌减少。延长5年AI治疗组和对照组病人的对侧乳腺癌年发病率分别为0.21%和 0.49%[HR：0.42(0.22～0.81)，P=0.000 7][22]。

NSABP B42和N SAS BC 05研究比较了延长5年AI与不延长AI治疗的疗效。这些研究证实，延长5年AI治疗可减少乳腺癌复发风险。NSABP B42研究表明，相比于对照组，延长5年来曲唑治疗显著改善病人的无乳腺癌间期（breast cancet free interval,BCFI）[HR：0.71(0.56～0.89)，P=0.003]和 DDFS[HR：0.72(0.53～0.97)，P=0.03]。 乳腺癌术后 12 年复发率和远处复发率分别下降了3.3%和1.9%[23]。2018年，SABCS报道了N SAS BC 05研究的结果。该研究表明，阿那曲唑疗程延长至10年可以使乳腺癌术后10年DFS提高7.5%[24]。

亦有学者认为，较长的延长方案与较短的延长方案效果相似。IDEAL和ABCSG-16研究显示，与延长2～3年AI治疗相比，延长5年AI治疗未能显著改善总体人群的DFS。亚组分析也未见明显获益人群[25-26]。DATA研究纳入1 912例完成2～3年他莫昔芬治疗的病人，分别继续6年或3年阿那曲唑治疗。两组病人的DFS差异无统计学意义[27]。亚组分析显示，肿瘤直径＞2 cm[HR：0.72(0.51～0.98）]、淋巴结阳性[HR：0.75(0.56～1.00）]和先前辅助化疗[HR：0.68(0.49～0.92）]的病人获益明显。2019年ASCO会议公布了GIM4研究8年的随访结果。HR阳性的病人接受2～3年他莫昔芬治疗后，序贯5年或2～3年来曲唑治疗，DFS差异无统计学意义[28]。

2018年，SABCS报道的荟萃分析显示，完成5年他莫昔芬序贯AI治疗的绝经后病人，延长3～5年AI治疗可使乳腺癌术后 10 年复发率降低 2.1%[RR：0.82（0.73～0.93），P=0.002]。对于完成5年AI治疗的病人，延长3～5年AI治疗仅能使乳腺癌术后 10 年复发率降低 1.2%[RR：0.76（0.61～0.95），P=0.02][19]。

延长AI治疗的同时，伴随骨相关不良反应发生率的增加。在MA.17R试验中，延长来曲唑疗程显著增加骨质疏松（12% 比 9%，P=0.01）、骨折（14%比 9%，P=0.001）和骨痛（18%比14%，P=0.01）等不良反应的发生率[22]。此外，延长AI治疗使心血管事件[OR：1.18(1.00～1.40)，P=0.05]和终止治疗[OR：1.45(1.25～1.68)，P＜0.001]的发生率增加[29]。

以上结果提示，完成5年含AI治疗的绝经后病人可从延长3～5年AI治疗中获益，尤其对于肿瘤直径＞2 cm、淋巴结阳性或存在接受辅助化疗高危因素的病人。低危病人的获益小，且骨相关不良反应增加，5年AI治疗或他莫昔芬序贯AI治疗是低危病人的首选方案。2019年，ASCO报道的一项关于临床治疗5年后评分（CTS-5）预测ER阳性乳腺癌远处复发风险的研究表明，CTS-5能有效预测乳腺癌晚期复发风险，低风险病人无必要延长内分泌治疗疗程[30-31]。

表3 完成5年含AI治疗后延长AI治疗的临床试验

HR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的发展方向

高危病人延长内分泌治疗的必要性已成为共识，但目前仍缺乏有效的预后和疗效预测工具。结合临床病理因素和多基因阵列检测进行乳腺癌远期复发危险分层，将为延长内分泌治疗的临床决策提供更多指导[32-33]。

乳腺癌的辅助治疗主要以免疫组织化学确定的分子分型为依据。2012年，Curtis等[34]根据体细胞基因拷贝数变化将乳腺癌分为11种IntClust亚型。相比于以免疫组织化学为依据的分子分型，IntClust分型可提供更丰富的预后信息。 对于 ER 阳性/HER2阴性的病人，IntClust-1、2、6、9亚型病人的远期复发和肿瘤相关死亡风险高于IntClust-3、7、8、4ER阳性亚型[35]。高危亚型可能从延长内分泌治疗中获益，低危亚型则无需延长内分泌治疗。

此外，乳腺癌发生和发展受到一系列内在和外在因素的调控，仅阻断ER途径不能完全消除乳腺癌的复发。内分泌治疗联合针对 HER2、CDK4/6、PI3K、mTOR 和 PD-1/PD-L1等的靶向治疗也是未来HR阳性乳腺癌内分泌治疗新的方向。

总之，HR阳性乳腺癌是一种高度异质性的疾病。年龄、月经、淋巴结、肿瘤大小和等级以及分子亚型是影响病人预后和治疗反应的重要因素。临床试验显示，延长内分泌治疗可降低HR阳性乳腺癌病人的复发和死亡风险，但目前对于哪些病人需延长治疗以及延长治疗的最佳时间尚未达成共识。根据临床指标或基因检测，对于高危且耐受良好的病人，可考虑延长内分泌治疗，低危或不能耐受的病人则不应延长治疗。