甲状腺乳头状癌预后因素的研究进展

王建国，王琨，郑伟红#

1 湖北省黄冈市黄州区人民医院普通外科，湖北 黄冈438000

2 华中科技大学同济医学院附属同济医院甲状腺乳腺外科，武汉4300300

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占甲状腺癌所有类型的90%，是近年来甲状腺恶性肿瘤发病率升高的主要原因。PTC 患者经规范治疗后整体预后较好，但仍有部分患者可出现复发、进展甚至死亡。研究显示，PTC 患者术后10 年、20 年和30年的复发率分别为11.3%、21.8%和29.4%，肿瘤特异性死亡率分别为2.7%、6.2%和8.6%。较为激进的治疗手段可能使预后较差的PTC 患者获益，而对于预后较好的PTC 患者，其导致的不良反应却可能超过获益本身，对患者造成不良影响。因此，有必要根据患者的个体情况制订合理的治疗方案。本文综合最新的研究报道，分析临床特征、分子特征与PTC 患者预后的关系，为临床评估PTC 患者的预后并据此制订合理的治疗方案提供参考。

1 临床特征

1.1 性别

目前，性别对PTC 患者预后的影响仍存在争议。早期研究表明，男性PTC 患者的病死率约为女性的2 倍。Ito 等对5768 例PTC 患者平均随访10 年后发现，男性PTC 患者的局部复发率相比于女性更高，但二者的远处转移率和病死率并无明显差异。Yorke 等的研究显示，尽管男性PTC 患者的肿瘤直径更大，但不同性别PTC 患者的预后无明显差异。

1.2 年龄

年龄作为PTC 患者的预后影响因素已经得到广泛认可，目前，普遍认为，年龄较大的PTC 患者的预后更差。在纳入年龄、远处转移、浸润和肿瘤大小的AMES 危险分级系统中，男性PTC 患者的年龄切点值为40 岁，女性PTC 患者的年龄切点值为50 岁。近年来，有研究提示，55 岁作为PTC 患者预后评估的年龄切点值更为合适，但也有学者指出，年龄与PTC 患者的病死率呈线性关系，不存在明显的切点值。依据美国癌症联合委员会第8 版分化型甲状腺癌TNM 分期标准，将甲状腺癌TNM分期的年龄切点值由45 岁提高至55 岁。

1.3 肿瘤直径

肿瘤直径是影响PTC 患者预后的重要因素。有研究指出，肿瘤直径﹥2 cm 是PTC 患者发生肿瘤特异性死亡的独立危险因素。此外，Tran 等的研究发现，肿瘤直径也是PTC 患者复发的独立危险因素，亚组分析结果显示，肿瘤直径对年龄≥55 岁患者的复发风险有显著影响，并发现，最佳的肿瘤直径切点值为2 cm。美国癌症联合委员会第8 版分化型甲状腺癌TNM 分期标准，将2 cm 和4 cm 作为T 分期的切点值。

1.4 多发肿瘤

PTC 患者中多发肿瘤占32%～39%，但其对患者预后的影响仍然存在一定的争议。Choi 等纳入2390 例接受甲状腺全切术的PTC 患者，多发肿瘤患者的肿瘤复发风险高于单发肿瘤患者。一项纳入21 项研究的Meta 分析发现，多发肿瘤是PTC患者肿瘤进展和复发的危险因素。但Wang 等的研究表明，多发肿瘤不是PTC 患者预后的独立风险因素，这项研究纳入了6 个国家共11 个中心的2638 例患者，并采用SEER 数据库中的89 680 例患者的数据对研究结果进行验证。另有研究显示，PTC 患者的预后可能与肿瘤直径有关，而与肿块数目无关。

1.5 远处转移

发生远处转移的PTC 患者的预后较差。研究显示，1%～4%的分化型甲状腺癌患者就诊时已经发生了远处转移，此外，还有7%～23%的患者在随访过程中发生了远处转移。骨和肺是常见的转移部位，脑、肝和皮下等处的转移也有报道。分化型甲状腺癌患者骨转移发生率为2.3%～12.7%，其10年生存率仅为13%～21%；肺转移的发生率为3%～6%，其10 年生存率为60%～85%。此外，有研究表明，确诊早期即发现远处转移的患者，预后好于随访过程中发现远处转移的患者。

1.6 病理亚型

病理亚型是PTC 患者预后的危险因素。2017年，WHO 的肿瘤分型（第四版）将PTC 分为15 种亚型，其中高风险亚型包括高细胞亚型、鞋钉样亚型、实性/梁状亚型、弥漫硬化亚型和嗜酸细胞亚型。Shi 等的研究发现，高细胞亚型PTC 患者的复发率和病死率为分别27.3%和6.7%，明显高于经典型PTC 患者的16.1%和2.5%。嗜酸细胞亚型PTC 患者的复发率和病死率相较经典型也明显更高。鞋钉样亚型PTC是一种中等分化的PTC，一项Meta分析结果显示，鞋钉样亚型PTC 患者的复发率高达36%，远处转移率为23%，病死率为10%。相较于经典型PTC，实性/梁状亚型PTC 患者的远处转移风险更高，病死率为10%。弥漫硬化亚型PTC 的腺外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）和高分期的发生率明显更高，但对患者生存的影响尚未明确。

1.7 ETE

ETE 是PTC 患者预后的重要影响因素。根据ETE 的诊断方式，ETE 分为镜下ETE 和肉眼ETE。单纯的镜下ETE 对PTC 患者的复发和转移没有明显影响。研究表明，术中发现的肉眼ETE 患者的复发率明显高于单纯镜下ETE 和无ETE 患者。根据ETE 的程度不同，ETE 还可分为小范围ETE和广泛ETE，前者指肿瘤只侵犯带状肌和腺体周围软组织，后者指肿瘤侵犯皮下软组织、喉、气管、食管和喉返神经。与不伴随ETE 的患者相比，伴随广泛ETE 患者的病死率和复发率明显上升。小范围ETE 对PTC 患者预后的影响目前仍有一定争议。Youngwirth 等的研究发现，相比于无ETE 患者，即使伴随小范围ETE 也会降低患者的生存率；但也有研究发现，小范围ETE 与镜下ETE 和无ETE 患者的预后没有明显区别。

1.8 淋巴结转移

淋巴结转移情况可影响PTC 患者的预后。早期研究提示，淋巴结转移与PTC 患者的复发和病死无明显相关性，但近年来的研究表明，存在淋巴结转移的PTC 患者的复发风险更高，总生存率更低，这可能是因为不同的研究对转移淋巴结的定义不同。淋巴结转移对患者预后的影响与转移淋巴结数目、转移灶大小和结外侵犯（extranodal extension，ENE）有关。

多项研究表明，转移淋巴结数目越多，患者的预后越差。Lee 等回顾性分析3305 例接受甲状腺手术的PTC 患者的临床资料，结果发现，转移淋巴结数目为0～1 枚、2～5 枚和﹥5 枚患者的10 年肿瘤特异性生存率分别为98.6%、97.8%和95.5%（

P

=0.053），10 年无复发生存率分别为95.3%、87.1%和72.6%（

P

﹤0.01）。Adam 等回顾性分析6.9 万例PTC 患者的预后资料发现，患者死亡风险随转移淋巴结数目增加而上升，但转移淋巴结﹥6 枚后，患者的死亡风险不再显著上升。

Ito 等的研究提示，淋巴结转移灶大小﹥3 cm会显著降低PTC 患者的生存率，美国甲状腺协会提出的风险分层系统，也将3 cm 作为淋巴结转移灶大小的切点值。一项研究将淋巴结转移灶大小视为连续变量，结果发现，患者的总生存率和肿瘤特异性生存率均随淋巴结转移灶大小的增加而下降。

多数病理学家认为，肿瘤侵犯淋巴结周围的脂肪组织即为ENE，ENE 的其他表现包括周围神经侵犯、骨骼肌侵犯和淋巴结周围粘连。尽管诊断标准存在差异，但目前研究显示，ENE 与PTC 患者的预后密切相关。Ito 等的研究发现，ENE 是影响PTC 患者生存的独立预后因素。Wu 等的研究也发现了类似的结果，合并ENE 患者的10 年肿瘤特异性生存率为73%，而不合并ENE 患者的10 年肿瘤特异性生存率高达99%。

2 分子特征

2.1 B 型Raf 激酶（B-type raf kinase，BRAF）基因

BRAF

基因位于人类7 号染色体，编码迅速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路。PTC 中

BRAF

基因最常见的突变是V600E 突变，发生率约为45%。Xing 等的一项多中心研究提示，

BRAF

V600E 突变的PTC患者发生淋巴结转移和ETE 的风险更高，复发率也明显高于

BRAF

野生型患者（25%

vs

9%）。一项多中心研究选取955 例单发腺内PTC（单发灶、无远处转移、无淋巴结转移、不伴有ETE）和406例单发腺外PTC（单发灶、无远处转移、伴淋巴结转移或ETE）患者的临床资料，结果发现，

BRAF

V600E 突变的单发腺内PTC 患者的复发率明显高于

BRAF

野生型患者（8.1%

vs

2.2%）；肿瘤直径为2～4 cm 的PTC 患者中，

BRAF

V600E 突变的单发腺内PTC 患者的复发率与同分期的单发腺外PTC患者接近。

2.2 端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）基因

TERT

基因位于人类5 号染色体，其启动子区域的突变（主要是C228T 或C250T）会促进端粒酶逆转录酶的表达，进而延长端粒，增加细胞分裂次数，发挥抑制细胞凋亡的作用。PTC 患者

TERT

基因突变的发生率为9.1%～25.5%。有研究表明，

TERT

基因突变与PTC 的侵袭性有关，如远处转移、ETE 和淋巴结转移等。与野生型PTC 患者相比，

TERT

基因突变患者的复发率和病死率更高。研究显示，同时存在

BRAF

V600E 突变和

TERT

基因突变的PTC 患者的比例为5%～8%，

BRAF

V600E突变和

TERT

基因突变对PTC 患者预后的不良影响有协同作用。

2.3 其他分子

存在

RAS

基因突变的PTC 多为滤泡亚型，此外，在甲状腺滤泡状癌和甲状腺滤泡腺瘤中

RAS

基因突变亦有报导。因此，

RAS

基因突变可能是滤泡亚型PTC 和甲状腺滤泡状癌的癌前病变，其对于患者的预后价值仍有待进一步研究。发生转染重排（rearranged during transfection，RET）的PTC 患者多为儿童或存在辐射暴露史，其中

RET/PTC1

重排常发生于经典型PTC，而

RET/PTC3

重排在实性/梁状亚型PTC 中更为多见。尽管有研究提示，

RET/PTC3

重排可能会增加PTC 的侵袭性，而

RET/PTC1

重排的作用与之相反，但

RET/PTC

重排对PTC 患者预后的影响目前仍有较大争议。

3 小结与展望

尽管PTC 恶性程度较低，整体预后较好，但对于高龄、肿瘤较大、伴ETE、淋巴结转移、远处转移、

BRAF

基因突变和

TERT

基因突变的PTC 患者，仍需要警惕其复发、进展甚至死亡风险。临床工作中应综合评估患者的病情，针对性地制订合理的治疗方案，进而改善患者的预后。