黑色素瘤缺乏因子2 炎症小体在肿瘤中作用的研究进展

梁万旺，黄丰泽，孙达欣

桂林医学院附属医院乳腺甲状腺外科，广西 桂林5411000

近年来，肿瘤发病率呈现不断上升趋势，受到了越来越多学者的关注。自从2002 年发现炎症小体以来，人们对炎症小体的研究也越来越深入。炎症小体是一种细胞溶质免疫信号复合物，可介导炎症和焦亡，焦亡是一种炎症细胞死亡，由炎症小体介导，也是一种程序性细胞死亡方式，但它不同于凋亡，在形态特征、生化特性及分子机制等方面与凋亡有着许多不同之处。炎症小体复合物可影响多种病原体及稳态信号，且影响机体自身的调控，尤其在细菌感染、自身免疫性疾病和肿瘤的发生发展中有着显著的意义。分析炎症小体的分子机制及其在肿瘤发病中可能的作用，从而加深对肿瘤发病分子机制的了解。黑色素瘤缺乏因子2（absent in melanoma 2，AIM2）炎症小体是非特异性免疫系统中的一种感受分子，属于经典炎症小体家族中的一员。研究证明，AIM2 炎症小体在细菌感染、自身免疫性疾病及肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用。

1 AIM2 炎症小体的组成

宿主对病原体免疫反应的关键是区分自身分子和非自身分子。先天性免疫系统在防御宿主感染中扮演着首位安全防卫的角色，通过炎症反应形成一种防止感染扩散的屏障，对预防宿主感染至关重要，所发生的炎症反应还可以促进损伤组织的愈合。先天性免疫系统配有模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），该受体能够识别宿主未能发现的病原体相关分子模式（pathogenassociated molecular pattern，PAMP），然后激活宿主的免疫系统，启动免疫反应。Motta 等研究指出，基于不同的遗传和功能差异，PRR 可分为五个家族：Toll 样受体（Toll like receptor，TLR）、NOD 样受体[（nucleotide-binding and oligomerization domain，NOD）like receptor，NLR)]、维甲酸诱导型基因Ⅰ样受体[（retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）like receptor，RLR)]、C 型凝集 素（C-type lectin，CTL）和黑色素瘤缺失样受体[（absent in melanoma，AIM）like receptor，ALR]。

经典炎症小体复合物通常包括支架和传感器蛋白、衔接蛋白、效应蛋白，其中，支架和传感器蛋白是NLR 或造血干扰素诱导核抗原（hematopoietic interferon inducible nuclear antigen，HIN），也可以是AIM2。最常见的衔接蛋白是凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC），另外caspase 1 前体则通常为效应蛋白。DeYoung 等研究指出，AIM2 是当前已知的一类可识别细胞质DNA 的经典炎症小体，约344 个氨基酸残基构成的肽链，其分子量约为39 487 Da。AIM2 同时包含HIN-200 蛋白的两个结构域，即N-末端热蛋白结构域（pyrin domain，PYD）和C-末端寡核苷酸/寡糖结合结构域（oligonucleotide/oligosaccharide binding，OB）。进化过程中，PYD 虽然高度保守，但是在招募ASC 过程中，也发挥着类似OB 的作用。

2 AIM2 炎症小体的活化机制

各种PRR 所能识别的刺激都有所不同，当机体中出现各种各样的内源性或外源性刺激物时，如细菌、病毒或机体代谢产物等，由不同的PRR 所识别，因此，类型各异的炎症小体的激活机制存在差异性。AIM2 主要是通过激活caspase 1 而引发炎症反应，激活caspase 1 则有直接和间接两种方式，间接方式需要借助N-末端PYD 结构域形成PYD-CARD 接头蛋白进行。但是研究发现，含有PYD 结构域的多肽链在体内经组装形成炎症小体后（如AIM2），其可招募细胞内的ASC 蛋白进行成核反应，然后自动完成纤维化聚合，之后可利用CARD 结构域使其寡聚化，并在此基础上完成caspase 1 的招募和激活。细胞质内的DNA 可与AIM2 进行组装，形成复合体AIM2-DNA，从而促使PYD-PYD发挥交互作用，招募并聚合ASC蛋白，纤维化的ASC同样利用CARD结构域使其寡聚化并在此部位完成caspase 1 前体招募，随后通过诱导机制刺激caspase 1活化。活化后的caspase 1可刺激体内释放炎症因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-18和IL-1β等，也可直接导致细胞出现焦亡现象。

3 AIM2 与恶性肿瘤的关系

相关文献报道，AIM2 与多种肿瘤的发生发展有关。在肝癌或结肠癌组织中AIM2 的表达量较低，但是在皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等组织中的表达量则较高。不同肿瘤组织中AIM2 的表达量不同，可能与肿瘤种类有关，还可能与肿瘤的代谢产物及其激活AIM2 的途径不同有关，但AIM2 炎症小体与肿瘤发生和发展的机制目前仍需行进一步深入探索。

3.1 AIM2 与结直肠癌的关系

Dihlmann 等研究了414 例结肠癌病变组织，结果表明，67.4%肿瘤组织中AIM2 表达量低于正常组织，甚至9.0%的肿瘤组织中未检测出AIM2，研究者进一步分析了这些标本的患者信息，主要包括性别和年龄，与此同时，还探究了肿瘤组织的临床分期、肿瘤的早中晚三个阶段及放化疗等因素对AIM2 表达量的影响，结果表明，结肠癌组织中AIM2 阴性患者的病死率更高，高于AIM2 阳性表达的3 倍及以上。另外一项研究表明，结直肠癌病变组织中AIM2 表达量与术前血清中癌胚抗原含量呈负相关，且随着结肠癌的进一步恶化，AIM2的表达量也显著下降。这些研究均证明了，结肠癌患者肿瘤组织中AIM2的表达量与患者术后的预后和总生存期密切相关，故临床上可将AIM2 作为判断结直肠癌预后的一个重要标志物，这也说明AIM2可以用来治疗结肠癌的潜在靶点。

3.2 AIM2 与肝癌的关系

慢性肝炎在肝癌的发病机制中至关重要，在乙型肝炎发展至肝癌过程中，AIM2 的表达水平呈先上升后下降的趋势，这一过程中AIM2 的表达上调是由乙型肝炎病毒感染所致，而其表达水平下调可能与乙型肝炎病毒X 蛋白有关，乙型肝炎病毒X蛋白能使AIM2 的表达在转录水平和蛋白水平降低，并且该蛋白可以直接作用于AIM2 的C 端，然后启动AIM2 蛋白的泛素化降解。炎症小体复合体的激活是一个关键的炎症过程，与不同的肝脏疾病有关。Martínez-Cardona 等在小鼠模型的研究中发现AIM2 在Kupffer 细胞中高度表达，并且AIM2 介导IL-1β产生，在二乙基亚硝胺诱导的肝损伤后得到强化。AIM2 缺乏可降低肝癌启动期间的炎症小体活化、肝脏炎症和增殖反应，从而减少肝脏损伤，抑制模型中肝癌的发育。一项研究对158 例肝癌患者进行了深入的调查，结果表明，不同来源的肝癌患者肿瘤组织中AIM2 的表达量明显低于对应的非肿瘤组织。而另一项研究表明，AIM2 的表达与肿瘤大小、分期和转移均呈负相关，结果表明，AIM2 是乙型肝炎相关肝癌的潜在预后生物学标志物，也是肿瘤转移的可能治疗靶点。

3.3 AIM2 与NSCLC 的关系

Yu等研究指出木犀草素显著降低AIM2中缺失蛋白的表达，从而抑制AIM2 炎症小体的激活，AIM2 炎症小体的激活在NSCLC 中抑制G/M 期，并抑制上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。此外，木犀草素对NSCLC的抑制作用被

AIM2

的敲除所消除，这表明木犀草素对NSCLC 的抗肿瘤作用是AIM2 的依赖性，而木犀草素的抗肿瘤作用可以通过AIM2的过表达而显著增强，这表明AIM2 对木犀草素介导的抗肿瘤作用十分重要，AIM2 下调可能是治疗NSCLC 的有效途径。

3.4 AIM2 与OSCC 的关系

分析OSCC 中AIM2 的表达情况发现，表达量显著高于正常组织，这说明AIM2 在OSCC 的发病过程起到了促进作用。OSCC 细胞系体外分析中，OSCC 细胞的高迁移和侵袭能力依赖于AIM2 的表达增加，导致EMT 增强，并伴有EMT 相关基因的表达。此外，使用原位植入免疫缺陷小鼠的体内短期转移实验表明，AIM2 高水平表达的OSCC 细胞促进口腔肿瘤的生长，导致小鼠存活率降低，而不同于AIM2 低表达的OSCC 细胞，过表达AIM2的细胞主要侵入肿瘤淋巴管。因此，可以说AIM2在OSCC 的高表达促进了肿瘤的生长。

除了上述肿瘤的发生与AIM2 有关之外，皮肤鳞状细胞癌、胃癌等肿瘤的发生也与之相关。

4 小结与展望

AIM2 是目前已知的可识别DNA 的一类经典炎症小体，它受到刺激后，可与caspase 1 前体、ASC发生有机结合反应，生成一种复合蛋白，使得caspase 1 被活化。被激活的caspase 1 则可激活部分IL 因子，如可刺激体内释放IL-18 和IL-1β等炎性因子，也可能直接导致细胞出现焦亡等现象，引发局部或全身炎症反应。AIM2 可能影响多种肿瘤的发生发展、病情分期及预后。本文主要从AIM2 炎症小体的组成、活化机制及与肿瘤的关系方面进行综述，总结了AIM2 炎症小体与结直肠癌、肝癌、NSCLC、OSCC 的关系。从各学者对这些肿瘤的研究成果来看，AIM2 在不同种类的肿瘤、不同病理类型的肿瘤及不同病理分期的肿瘤都有不同的表达情况，而AIM2 与甲状腺癌两者相关的研究甚少，从而提出了几个待解决的问题：AIM2 炎症小体是否也与甲状腺癌的发生和发展有关，AIM2 炎症小体在甲状腺癌中的表达是否与甲状腺癌的病理类型、转移情况、分期情况相关。目前对于AIM2与肿瘤相关的研究已有一些进展，但仍然存在许多未知的领域，需要进一步的研究来明确AIM2 在肿瘤发生、发展及预后中所扮演的角色。