中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值与无家族史的2型糖尿病肾病的相关性研究

张又之，陈书梅，李 颖，何美庆，梁泽容

(重庆市红十字会医院,江北区人民医院 内分泌科，重庆 江北 400020)

我国有20%～40%的2型糖尿病(T2DM)患者并发糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)。作为2型糖尿病常见的微血管并发症之一，DN可导致慢性肾脏病及终末期肾病，影响患者的生活质量[1]。2型糖尿病肾病的发病机制复杂，涉及多种因素，公认的危险因素包括家族史、高血糖、高血压、高血脂、糖尿病病程、糖尿病眼病、血糖波动等[2]。家族遗传因素与2型糖尿病肾病的发生发展密切相关，研究表明，有糖尿病家族史的人群与一般人群相比，发生糖尿病的风险增加了3.27倍[3]。然而，在临床实践中，尽管遗传因素是该疾病的重要风险因素，但无明显家族史的糖尿病患者也在2型糖尿病肾病患者中占有相当大的比重。探索该类患者的危险因素对于临床上2型糖尿病肾病的防控有着重要的意义。

近年来多个研究表明，炎症反应与2型糖尿病肾病的发生发展有着密切的关系[4-5]。作为炎症反应的新型标志物，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)，已被证实是2型糖尿病及其相关并发症的预测和预后的影响因素[6]。然而无糖尿病家族史的患者中这些因素与DN之间的关系尚不明确。本研究主要探讨NLR、PLR与无糖尿病家族史的2型糖尿病肾病的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年10月至2021年4月于重庆市红十字会医院(江北区人民医院)住院的T2DM患者295例，其中DN患者185例，无DN患者110例。纳入标准：①T2DM诊断标准符合1999年WHO糖尿病诊断[7]；②DN诊断标准符合《中国糖尿病肾脏疾病防治指南》标准[8]。排除标准：①具有糖尿病家族史的患者(糖尿病家族史的定义：研究对象一级亲属，如父母、兄弟姐妹、子女至少一位患有糖尿病)；②合并有慢性心肺疾病、肝功能不全病史；③甲亢、甲减患者；④糖尿病急性并发症、创伤或手术后2周以内的患者；⑤急性或慢性感染患者，结缔组织疾病活动期的患者；⑥近期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、肾毒性药物。

1.2 方法 收集患者的年龄、性别、体重指数(BMI)、糖尿病病程、血压。研究对象禁食12h，次晨空腹抽取静脉血，用日本SYSMEX公司XN-1000血细胞分析仪检测血常规，根据结果计算出NLR、PLR；贝克曼AU5800全自动生化仪检测血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(SUA)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、尿UMA/Cr。ADAMS HA8180高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。根据尿微量白蛋白/肌酐比值(UMA/Cr)将T2DM分为正常白蛋白尿组(110例，UMA/Cr<30 μg/mg)，微量白蛋白尿组(90例，30 μg/mg≤UMA/Cr<300 μg/mg),大量白蛋白尿组(95例，UMA/Cr≥300 μg/mg)。随机抽取本院健康体检者99例作为阴性对照。

2 结果

2.1 4组患者一般资料比较 4组患者的年龄、BMI、血压、TG、 HDL-C、BUN、SUA组内比较无统计学差异(P>0.05)。经过组间比较结果显示，与对照组相比，各组糖尿病HbA1c、Scr、TC、LDL-C、UMA/Cr明显增高(P<0.05)；与正常蛋白尿组相比，微量白蛋白尿组及大量白蛋白尿组HbA1c、Scr、UMA/Cr明显增高(P<0.05),大量白蛋白尿组病程、TC明显增高(P<0.05)；与微量白蛋白尿组相比，大量白蛋白尿组的病程、HbA1c、TC、Scr、UMA/Cr明显增高(见表1)。

表1 4组患者一般资料比较

2.2 4组患者血常规指数比较 经过组间比较结果显示，与对照组相比，正常蛋白尿组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组患者的白细胞计数、中性粒细胞、NLR水平增高，P<0.05；与正常蛋白尿组相比，微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组白细胞计数、中性粒细胞、NLR水平增高，P<0.05；与微量白蛋白尿组相比，大量白蛋白尿组中性粒细胞、NLR水平增高，P<0.05；而4组患者淋巴细胞计数、血小板计数、PLR无差异，P>0.05(见表2)。

表2 4组患者血常规比较

2.3 Pearson相关性分析 经过Pearson相关性分析结果显示，尿微量白蛋白/肌酐与糖尿病病程、HbA1c、Scr、TC、LDL-C、中性粒细胞、NLR呈正相关，与其他因素无相关性(见表3)。

表3 尿微量/肌酐(UMA/Cr)与其余指标的相关性分析

2.4 DN危险因素的Logistic回归分析 以有无DN为因变量，以各相关指标为自变量，进行Logistic回归分析。由上表可知，该表格中的因素为表4中有意义的指标纳入到多因素回归分析中，经过logistic回归分析，结果显示，HbA1C、Scr、LDL-C、NLR、中性粒细胞为糖尿病肾病的独立的影响因素，且为独立的危险因素，其余指标均不是导致糖尿病肾病的独立的影响因素(见表4)。

表4 糖尿病肾病的影响因素分析

2.5 绘制受试者工作特征曲线(ROC)评估NLR对DN的预测能力 将DN作为因变量，绘制NLR的受试者工作曲线(ROC)并计算曲线下面积(AUC)。经过ROC曲线分析，结果显示NLR对于糖尿病肾病具有较高的诊断价值，AUC=0.721,95%CI：0.664～0.777，P<0.001。此外，经过约登指数最大情况下得到截断值为2.567，表示当NLR≥2.567时，高度怀疑可能导致发生糖尿病肾病，此时灵敏度为55.2%，特异度为79.8%(见图1)。

图1 NLR对于糖尿病肾病的诊断价值评价

3 讨论

DN发病机制复杂，与多种因素有关，其中炎症反应在DN的发生发展中起着重要作用[9]。促炎因子通过激活白细胞，产生白细胞介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等促进肾小球系膜细胞增殖、增加血管内皮细胞的通透性以及形成间质纤维化等，导致尿微量白蛋白排泄增加[10]。既往的研究显示多种炎症指标可以用来评估DN，如CRP、白细胞介素、肿瘤坏死因子等，但上述部分标志物对肾脏损伤严重程度评判的特异性低，其诊断价值受到限制[11]。NLR及PLR被认为是系统性炎症反应的新指标。越来越多的研究表明他们与2型糖尿病的发生发展、糖尿病微血管及大血管并发症的进程紧密相关[12]。

NLR整合了血液中白细胞的2种互补亚型，能稳定、有效的反映机体免疫炎症状态，较单独指标更具预测价值[13]。Huang的研究发现，早期糖尿病肾病患者的NLR值是2.48，非糖尿病肾病患者是2.20，而健康对照组仅为1.8，指出NLR可能是早期2型糖尿病肾病的预后因子之一[14]。Afsar证实NLR可能与糖尿病肾病有关，并且也可以作为终末期肾脏疾病的预测因子[15]。土耳其的一项研究表明，NLR显示与白蛋白尿有关[16]。我们的研究表明，与对照组相比，正常蛋白尿组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组的NLR比值增高，且与UMA/Cr呈显著正相关，说明其与肾功能受损程度有关。且本研究显示，NLR是DN的独立危险因素，ROC曲线显示当NLR≥2.567时，高度怀疑可能导致发生糖尿病肾病，故NLR有可能成为预测早期肾功能受损的指标之一，这与之前的研究结果一致。尽管在已发表的研究中，NLR与糖尿病肾病的关系已多次被报道，但我们的研究进一步证实了NLR与无家族史的2型糖尿病肾病的关系。在本研究中，我们调查了较大人群(n=295)，证实了NLR是DN的独立危险因素之一，因此可以在临床实践中提高在无家族史的2型糖尿病患者中对糖尿病肾病的早期预测。

在炎症状态下，血小板可释放多种免疫调节因子、趋化因子、其他介质，以自分泌或旁分泌的方式调节血管中的炎症反应[17]。同时，他还可以直接调节中性粒细胞、内皮细胞和淋巴细胞的转移，使他们能够向受伤的组织聚集。PLR水平升高，代表体内炎症反应活跃[18]。前人研究显示PLR与DN有关，可用于评估疾病的进展，但本研究未发现PLR与DN有显著相关性，可能与选取的无遗传病史的人群有关。

此外，我们的研究再一次验证了病程、HbA1c、TC、LDL-C、Scr是DN的危险因素，这与之前的研究结果相一致。

综上所述，NLR是一种简单、适用、稳定的反映炎症的新指标，在无家族史的T2DM患者中，监测NLR及其变化可更早发现DN，早诊断、早干预、早治疗，延缓DN的进展。我们的研究尚未发现PLR与DN的直接关系，需进一步加大样本量来研究证实两者的关系。本研究的局限性在于，基于横断面的研究，缺乏进一步随访患者来验证NLR的预测价值。在临床实践中仍需进一步的前瞻队列研究来阐明T2DM DN患者PLR及NLR的价值。