基于“肝胃同治”应用左金丸联合四联疗法提高幽门螺杆菌根除率疗效评价

李忠意，田耀洲

(1.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028；2.江苏省中医药研究院，江苏 南京 210028)

0 引言

肝胃同治[1]首提自清代医家叶天士，如《临证指南医案》中所云“治胃必佐泄肝, 泄肝必兼安胃, 治肝不应当取阳明”。早在《素问·六节藏象论》中，已详述各脏腑之间相生传克等关系，后至《金匮要略》中则进一步明确“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，脾与胃相表里，乃后天之本。肝与胃生理上关系密切，病理上亦相互影响。肝气条达，胃气以降为顺，肝气滞可困脾胃之气，肝郁化火可犯逆脾胃，肝阳生风可忤逆胃气。左金丸主要由黄连和吴茱萸组成，此方重用黄连，取其清肝火之效，少佐吴茱萸，取其和胃降逆之效，两药合用，可称之为“肝胃同治”代表药，目前临床上多用于“嗳气”“反酸”“胃脘灼痛”“胁肋胀痛”诸症，归属现代医学幽门螺杆菌感染相关性胃炎、胃食管反流病、消化不良等范畴，临证之时，又可辨证论治，加减用药。

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)是一种革兰氏阴性微需氧杆菌，定植于胃黏膜组织，它是慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、胃Malt淋巴瘤等疾病的重要致病因素之一，通常在家庭成员中交叉感染，其与诸多上消化道疾病有着密切的联系，如胃癌、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等，根除幽门螺杆菌可有效预防和治疗幽门螺杆菌相关的消化不良症状、消化性溃疡，从而在较大程度上预防胃癌的发生[2]。目前，我国的HP耐药形式严峻，临床常用的以克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星为代表的标准四联疗法，报道的根除成功率呈下降趋势[3]。近来，国内学者研究报道中药配伍联合标准四联疗法可提高HP根除率[4]。肝胃同治法理论在临床上被广泛应用于偏头痛、乳痛、胃食管反流病等疾病的诊治[1]，但应用于提高幽门螺杆菌根除率的报道并不多。本研究采用左金丸联合四联疗法治疗肝火犯胃证型HP感染患者，探讨其治疗效果。

1 方法与资料

1.1 一般资料

收集来自2019年12月至2020年12月期间就诊于我院消化科门诊，共60例符合肝火犯胃证型的HP感染患者。采用随机对照方法，将收集的病例分为治疗组和对照组。治疗组30例，分别为男13例、女17例，平均年龄(47.62±6.81)岁，平均病程(6.21±2.88)个月。对照组为30例，分别为男14例、女16例，平均年龄(48.91±4.88)岁，平均病程(5.97±2.81)个月。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

内镜及组织学参照《2017年中国慢性胃炎共识意见》[5]制定，所有入组患者均以电子胃镜活检组织行快速尿素酶试验，或病理组织学，或碳十三呼气试验确诊HP感染。

1.2.2 中医诊断标准

参照《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病-症”共识》[6]相关内容制定肝火犯胃证型证诊断标准：主症：(1)胃脘灼痛；(2)胃脘胀满；(3)两胁胀痛；(4)嘈杂。次症：(1)心烦易怒；(2)嗳气；(3)反酸；(4)口干口苦；(5)大便干燥。舌脉：(1)舌质红，苔黄；(2)脉弦或弦数。证候诊断：具备上述主症和次症各2项或以上，同时具备舌脉中1项，诊断为肝火犯胃证。

1.3 纳入标准

(1)年龄 20-50岁，男女不限；(2)诊断符合上述HP感染诊断标准，且中医证型符合肝火犯胃证；(3)初次根除HP治疗；(4)自愿作为此次临床观察实验对象，在知情同意书中签字

1.4 排除标准

(1)就诊2周内使用过抗生素、铋剂、PPI等药物患者；(2)胃镜检查疑有恶性病变或病理明确有恶性肿瘤病史患者；(3)合并有其他严重脏器疾病患者，如心力衰竭、严重的肝功能异常、肾功能不全、呼吸衰竭、神经精神疾病等；(4)对本研究中涉及药物存在过敏的患者；(5)处于妊娠或哺乳期的妇女。

1.5 治疗方法

对照组予以含阿莫西林+克拉霉素的四联疗法根除HP方案，具体药物如下：阿莫西林胶囊(生产厂家：联邦制药；批准文号：国药准字H20003263；规格：0.5g/粒)，1g bid，早晚餐后半小时服+克拉霉素缓释片(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20031041；规格：0.5g/片)，0.5g bid，早晚餐后半小时服+雷贝拉唑钠肠溶胶囊(生产厂家：济川药业集团有限公司；批准文号：国药准字H20061220；规格：20mg/粒)，20mg bid，早晚餐前半小时服+胶体果胶铋胶囊(生产厂家：山西安特生物制药股份有限公司；批准文号：国药准字H10920072；规格：50mg/粒)，200mg bid，早晚餐前半小时服。治疗组在此基础上加服用左金丸方颗粒剂(黄连6g 吴茱萸3g)，水冲服，每日1剂，早、晚餐后半小时口服。治疗组于对照组疗程均为14天。

1.6 观察指标

1.6.1 中医症候积分

参照《中药新药临床研究指导原则》[7]相关内容制定证候积分，包括主症：(1)胃脘胀满；(2)胃院灼痛；(3)嘈杂；(4)两胁胀痛；次证：(1)口干口苦；(2)心烦易怒；(3)嗳气吞酸；(4)大便干燥，按照无、轻、中、重度分为4级，在主证中：“无”记0分，“轻”记2分，“中”记4分，“重”记6分；在次证：分别记为0、1、2、3分，并于治疗前后各记录1次，比较前后治疗积分变化情况。

1.6.2 HP根除率

参照《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[8]制定：在完成所有治疗的4周以后，对患者进行复查13C呼气试验，如结果为阴性，视为彻底治愈。

1.6.3 临床疗效

参照《2017年慢性胃炎中医诊疗共识意见》[5]的标准内容对患者评定如下：(1)治愈：主要症状、体征基本消失或消失，疗效指数≥95%；(2)显效：主要症状、体征明显改善，70%≤疗效指数<95%；(3)有效：主要症状、体征明显好转，30%≤疗效指数<70%；(4)无效：主要症状、体征无明显改善或加重，疗效指数<30%。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。总有效率=(临床治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.4 安全性指标

所有患者治疗前后检查记录1次完善血细胞分析、肝肾功能、心电图等检查结果，并在治疗过程中，询问患者是否出现口苦、皮疹、恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘等不良反应，记录在案。

1.7 统计方法

使用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料用均值和标准差(±s)表示，符合正态分布的用t检验，不符合的用Wilcoxon秩和检验，计数资料用例数和百分比[n(%)]表示，HP根除率为无序分类计数资料，组间差异比较采用卡方检验，中医证候疗效为有序分类计数资料，组间差异比较采用秩和检验，分析结果为P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 中医症候总结分比较

治疗组与对照组在规范疗程后，对比两组中医症候总积分，二者积分总数均比进行治疗前显著降低，且治疗组总积分下降较对照组更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)。具体结果如表1所示。

表1 不同组别患者接受治疗前后在中医证候方面的积分比较[(±s，分)]

表1 不同组别患者接受治疗前后在中医证候方面的积分比较[(±s，分)]

注：*代表与该组治疗前结果对比，*P<0.05；∆代表与对照组相比，∆P<0.05。

组别 例数(n) 治疗前 治疗后治疗组 30 15.53±2.97 5.87±3.43*∆对照组 30 15.13±4.30 8.13±4.51*

2.2 中医症候单项积分比较

统计对照组与治疗组在规范疗程后的症候积分，结果表明：各治疗后组单项症状积分总数均比治疗前显著降低，此差异在统计学方面有意义(P<0.05)。不同组别间的对比结果表明：治疗组内，患者在脘腹胀满、两胁胀痛、嘈杂、心烦易怒、嗳气吞酸、大便干燥这6项症状积分，较对照组下降更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)，而患者在胃院灼痛、口干口苦这2项症状积分，治疗后症状改善明显，但与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。如表2所示。

表2 不同组别治疗前、后症候积分比较[(±s，分)]

表2 不同组别治疗前、后症候积分比较[(±s，分)]

注：*代表与该组治疗前结果对比，*P<0.05；∆代表与对照组相比，∆P<0.05。

组别 例数(n) 状态 脘腹胀满 胃院灼痛 嘈杂 两胁胀痛 口干口苦 心烦易怒 嗳气吞酸 大便干燥对照组 30 治疗前 2.69±1.23 3.20±1.19 1.60±1.33 2.07±1.35 2.31±0.94 2.67±0.91 2.61±0.87 2.43±1.40治疗后 2.50±1.40* 2.41±0.94* 1.13±1.06* 1.94±1.83* 1.47±0.81* 1.34±0.93* 1.22±0.89* 1.37±0.94*治疗组 30 治疗前 2.20±2.12 3.13±1.55 1.67±1.75 2.13±1.39 2.47±1.01 2.32±1.97 2.72±1.40 2.30±0.84治疗后 1.36±1.71*∆ 1.02±0.97* 0.74±0.93*∆ 1.08±0.96*∆ 1.31±0.54* 0.88±0.70*∆ 0.97±0.60*∆ 0.84±0.63*∆

2.3 HP根除率比较

治疗组HP根除率为96.67%，远高于对照组76.67%，差异有统计学意义(P<0.05)，具体数值如表3所示。

表3 两组患者HP根除率差异比较(n，%)

2.4 临床疗效比较

结果表明，治疗组在临床治愈、显效、有效例数上均高于对照组，总有效率为90.0%，明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，如表4所示。

表4 不同组别患者接受治疗后效果对比(n，%)

2.5 不良反应比较

本次试验中，共计发生不良反应事件5例。其中治疗组发生2例，分别为口苦1例，食欲下降1例，不良反应发生率为(2/30)6.67%。对照组发生3例不良事件，分别为食欲下降2例，腹泻1例，不良反应发生率为(3/30)10.00%。差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

随着国人健康意识的提升，主动要求体检HP的人群需求逐年增加，以幽门螺杆菌感染为首诊目的的患者呈上升趋势。在对该人群的诊治需求上，除了电子胃镜、标准四联疗法的运用，中医中药的联合使用正逐步被更多患者所接受。大量研究认为肠型胃癌的发生时HP感染、环境因素及遗传因素共同作用的结局，HP感染是预防胃癌最重要的可控因素，根除HP为胃癌的一级预防措施[9]。同时，研究表明根除HP可能逆转胃黏膜肠上皮化生[10]。首次成果根除HP尤为重要，如首次根除不成功，由于抗生素耐药等原因，再次根除的成功率大大降低[11]。所以，根除HP的治疗目标就是尽可能确保首次根除成功率，选择最有效的根除方案。并且，对于根除药物的选择、根除疗程的控制、患者依从性等，均是医师在根除HP治疗所要考虑的因素。

中医对于HP感染归属“邪气”侵犯机体，所致脾失健运，胃失和降，正气虚损，进而外邪传变，累及脏腑，发为胃脘痛、痞满、嘈杂、呕吐、纳差等症，结合舌苔脉象，四诊合参，临证辨病多属“嘈杂”“胃脘痛”“痞满”“呕吐”“吞酸”“胁痛”等范畴。左金丸方出自《丹溪心法》，临床应用广泛，遣方用药随证加减，尤其对病机为肝火横逆犯胃所致的“胁痛”“口苦”“吞酸”效果显著。此方中重用苦寒之品黄连，原方记载中用量与吴茱萸比例为6∶1，强调虚寒证型患者忌用。其方中药物黄连，归经入心、肝、胃经，黄连善治中焦，既能清肝火，使肝火得清自不横逆犯胃；同时又能泻胃火，使胃火得清则犯逆之气自降；且黄连善泻心火，依据藏香五行相生之论，有“实则泻其子”之用意，从而起到一举三得之功效，是为君药。以肝火犯胃为病机，纯用苦寒之品，以清肝火为要，又恐凉遏难解，故临证用药，需考虑寒凉太过会伤及胃气，少佐辛热之品吴茱萸，以达开肝郁、降胃逆之用。此方中吴茱萸，性辛、苦,热，归经入肝、脾、胃经，既可助黄连和胃降逆，又能制约黄连的苦寒伤胃之性[12]，使泄火而无寒凉之意，是为佐药。两药合用，肝胃同治，可使诸症自除。研究认为，临床以幽门螺杆菌感染为首诊的患者，四诊合参，辨证分型以脾胃湿热证、脾胃虚弱(含虚寒)证报道居多。有学者对近10年病例报道荟萃分析后提出，幽门螺杆菌感染以胃阴不足证、肝胃气滞证、肝胃郁热证等构成其主要证型，以“湿热”作为病机的人群，胃内环境更适宜HP的感染定植[13]。但对于不同年龄、性别、职业、饮食习惯等个体因素的影响，有部分患者在感染HP后无临床表现，或主诉烧心、胃脘痛、胸骨后灼热感等各种症状，存在诸多的个体化差异，需要临证鉴别。有学者对幽门螺杆菌相关性胃病的中医证型研究，提出治疗幽门螺杆菌应以清热化湿、益气和胃健脾、佐以疏肝为基本大法[13]。目前，针对部分抗生素耐药率高、反复幽门螺杆菌感染的患者，提倡更有效的治疗方法，中西医结合治疗根除HP的方案被多数医师所选择。国内学者在中药联合四联疗法提高HP根除率的研究中多有报道，如吴佳栩等[14]对左金丸加味联合西药治疗幽门螺杆菌感染的Meta分析中提出，左金丸加味联和西药能有效提高HP根除率和总有效率，降低不良反应发生率以及HP感染根除后1年复发率。张振山等[15]报道清胃汤联合四联疗法可有效改善幽门螺杆菌阳性溃疡患者的中医证候，具有促进溃疡愈合，提高HP根除率和内镜疗效，降低溃疡复发率，治疗HP阳性胃溃疡效果显著等优势。陈新怡等[16]在左金丸抗幽门螺杆菌感染分子网络调控机制的研究中，提出黄连素在体内外均有抑杀幽门螺杆菌的作用，其作用机制可能是抑制幽门螺杆菌转移酶的活性，并破坏HP的定植因子和毒力因子，进而使细菌毒力、繁殖能力下降。本研究以肝胃同治为理论指导，应用左金丸方，此方药组构成精简，组方配比寒热并用，在改善患者胃脘不适、反酸烧心、胁肋胀痛等症状的同时，提高四联疗法根除HP成功率。

4 小结

本研究表明，基于肝胃同治法，应用左金丸联合四联疗法治疗肝火犯胃证型HP患者，提高幽门螺杆菌根除率，是一种安全、有效的方法，值得临床广泛应用及进一步研究。同时，本研究存在样本量少、缺乏长期随访等实际问题，需要后期深入扩大病例数、突破区域限制、增加药理试验等，以期今后为中西医结合治疗幽门螺杆菌、提高根除率提供更有力依据。