奥曲肽治疗新生儿低血糖症的临床疗效及安全性研究

靳欢欢,周明菲,石若琪,杨 梅

(1. 承德医学院,河北 承德 067000;2. 保定市第一中心医院,河北 保定 071000)

新生儿低血糖症是一种代谢性疾病，新生儿娩出后随着脐带的结扎，终止了母体葡萄糖的供应，易造成新生儿血糖低于正常。新生儿低血糖症多见于一些高危儿，比如早产儿、小于胎龄儿、低出生体重儿及糖尿病母亲婴儿，早产儿及小于胎龄儿体内肝糖原储备不足，糖尿病母亲婴儿内源性的胰岛素分泌增加，当离开母体葡萄糖的供应后，胰岛水平调节落后，便会出现反应性低血糖[1-2]。研究表明，新生儿低血糖症的发生率在足月儿中占0.1%～0.3%，在早产儿中占4.3%，在低出生体重儿中占6%[3]。低血糖症可造成新生儿体内能量供应的缺乏，尤其是对于只能用葡萄糖作为其代谢唯一能源的脑细胞，脑细胞代谢速率很快，对缺氧缺血的条件异常敏感，低血糖时又缺乏必要的葡萄糖和氧气的储备，可导致脑组织能量缺失，影响脑细胞正常的代谢和发育，致使脑神经树突的分支难以形成新的树突，严重的可致脑细胞代谢异常，从而造成脑细胞损害[4-5]。如果没有得到及时有效的诊断和治疗，将会引起新生儿不可逆的脑损伤，频繁和严重的低血糖症都与生命后期不良的神经发育结果相关[6]。因此，探讨新生儿低血糖症的病理原因及调节机制，并寻求更高效、简洁的治疗方案极为关键。本研究通过对比泵入奥曲肽联合葡萄糖和单独葡萄糖稳定患儿血糖所需要的时间和升糖效果来判断奥曲肽对新生儿低血糖症的治疗效果，并对其安全性进行观察，意在探索奥曲肽是否可以作为治疗新生儿低血糖症的首要治疗手段，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 新生儿低血糖症的国内诊断标准：无论胎龄和日龄，以生后血糖低于2.2 mmol/L为低血糖症诊断标准，临床中血糖低于2.6 mmol/L为需要管理的界限值[7]。血糖正常范围时，胰岛素水平维持在 6～27 mIU/L，胰岛素水平大于10 mIU/L诊断为高胰岛素血症[8]。

1.2纳入标准 符合国内新生儿低血糖症的诊断标准。

1.3排除标准 出生时确诊坏死性小肠结肠炎所致的低血糖者；先天性垂体功能低下、肾上腺皮质增多症、甲状腺功能减低等先天性代谢性内分泌疾病者；出生时有肝功能受损、生长激素缺乏者；出生后确诊为先天性糖尿病者；先天畸形或染色体异常者。

1.4一般资料 本研究经保定市第一中心医院医学伦理委员会批准([2020]087号)，且患儿家属签署知情同意书。选取2018年1月1日—2020年6月30日在保定市第一中心医院新生儿科住院治疗且符合上述标准的新生儿低血糖症患儿142例，随机分为实验组70例和对照组72例，2组患儿性别、胎龄、日龄、体重、发病原因、高胰岛素血症情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组新生儿低血糖症患儿基本情况比较

1.5治疗方法 对照组给予10%葡萄糖液静脉泵入，速度为6～8 mg/(kg·min)，并于应用后30 min复测血糖水平，根据血糖水平调整输糖速度及浓度，直至血糖保持正常。实验组在对照组治疗基础上给予奥曲肽1.0 μg/(kg·h)静脉泵入，最大剂量25 μg/(kg·d)，根据血糖监测水平酌情调整。

1.6观察指标 观察2组患儿治疗后血糖稳定至正常生理范围所需要的时间，检测治疗前及停用药物后第2天2组患儿的肝功能指标、生长激素、胰岛素水平，记录2组胃肠道功能紊乱等不良反应发生情况；随访6个月，观察2组患儿生长发育、神经运动发育及胰岛素分泌情况。

2 结 果

2.12组患儿血糖稳定至正常范围所需要时间实验组中高胰岛素血症和非高胰岛素血症患儿治疗后血糖稳定至正常范围所需要的时间均明显短于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组新生儿低血糖症患儿治疗后血糖稳定至正常范围所需时间

2.22组患儿治疗前后血糖水平比较 治疗前2组血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05) ；停用药物后第2天，2组血糖水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，且实验组明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组新生儿低血糖症患儿治疗前后血糖水平比较

2.32组患儿治疗前后生长激素水平比较 治疗前2组生长激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；停用药物后第2天，2组生长激素水平组间、组内比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组新生儿低血糖症患儿治疗前后生长激素水平比较

2.42组患儿治疗前后胰岛素水平比较 治疗前2组间高胰岛素血症和非高胰岛素血症患儿胰岛素水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；停用药物后第2天，2组2组间高胰岛素血症和非高胰岛素血症患儿胰岛素水平组间、组内比较差异均无统计学意义(P均>0. 05)。见表5。

表5 2组新生儿低血糖症患儿治疗前后胰岛素水平比较

2.52组患儿治疗前后肝功能指标水平比较 治疗前后2组患儿肝功能均无异常，2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6。

表6 2组新生儿低血糖症患儿治疗前后肝功能指标水平比较

2.62组患儿其他不良反应发生情况比较 2组均未发生坏死性小肠结肠炎、胃肠道功能紊乱；实验组治疗期间有3例患者出现了短时间内的一过性高血糖，但停用后血糖很快恢复到正常。

2.72组患儿随访发育情况 随访6个月，2组患儿生长发育、运动神经发育和胰岛素水平均正常。

3 讨 论

血糖的代谢和调节是机体生命活动中必不可少的部分。胎儿期，需要通过脐带作为枢纽，从母体汲取代谢所需要的能量。新生儿娩出后，终止了母体葡萄糖的供应，但自身胰岛素的分泌并没有终止，反馈作用下升血糖激素如胰高血糖素、儿茶酚胺和糖皮质激素会随之增加，一般健康新生儿生后72 h左右血糖逐渐调整达正常浓度，但有高危因素的新生儿容易发生低血糖，而低血糖症发生时常常不容易被察觉，临床中无症状性低血糖症大约是有症状性低血糖症的10～20倍[9]，故对有高危因素的新生儿需密切关注血糖情况。

目前研究证实，反复、严重或持续低血糖可能导致严重的神经系统发育不良[10]。近期一个对101 060例新生儿低血糖症患儿的分析和随访研究显示，入院时诊断为低度和中度低血糖患儿在后期出现神经系统后遗症的发生率明显高于入院时诊断为高度低血糖患儿的发生率(5.1% vs 3.3%)，提示新生儿低血糖症能造成神经系统的损伤[11]，这种神经系统疾病的不良影响可延续至成年甚至一生[12]。由于临床中对于低血糖导致神经系统损害的阈值尚无明确定义[13]，因此不管新生儿有无症状，低血糖症患儿均应及时快速的治疗。因保定市第一中心医院新生儿科与产科协作密切，大多孕产妇在孕期都规律产检，凡有高危因素的新生儿均在产后及早转入新生儿科进行观察并治疗，发生低血糖后的患儿都积极采取措施，故本研究入选患儿均未出现相应症状。

对于患低血糖症的患儿传统治疗的首选应急方法为静脉输注葡萄糖，血糖控制不佳时需逐步增加葡萄糖剂量以维持正常血糖，但此方法使患儿血糖稳定至正常所需时间较长，且快速输注葡萄糖可引起高胰岛素血症，造成更严重低血糖发生[14]，增加神经系统损伤的概率。对于经静脉注射葡萄糖治疗无效的患儿后期多需加用药物辅助治疗，现在临床中探索较多的药物包括糖皮质激素、二氮嗪、奥曲肽、钙通道阻滞剂等，但糖皮质激素不良反应较多；二氮嗪价格昂贵不易购买，且对二氮嗪治疗无效的患儿通常须行胰腺切除术来控制严重低血糖症发生,使其在临床的长期应用受到很大限制[15]；钙通道阻滞剂相关的研究较少。目前尚未明确哪种药物能更好地治疗新生儿低血糖症。

奥曲肽是一种长效的可注射的生长激素抑制因子类似物，其半衰期为100 min，是胰岛素释放的潜在抑制剂[16]。该药可与生长抑素受体相结合，从而抑制乙酰胆碱的活性，减少β细胞内钙离子的内流，细胞内钙离子浓度降低，抑制胰岛素合成和分泌所需要的一系列酶或蛋白，最终抑制胰岛素分泌[17]；其还在K-ATP 通道发挥作用，同样可抑制胰岛素分泌[18]。目前已明确奥曲肽是治疗妊娠期糖尿病母婴低血糖的有效药物，能在短时间内有效控制低血糖，但其对其他原因引起的新生儿低血糖症疗效及安全性尚不明确。Testoni等[19]报道，小肠坏死性结肠炎的发生和奥曲肽之间存在相关性，该药会造成胃肠功能紊乱。另外奥曲肽作为一种生长激素抑制剂，有可能抑制生长激素、胰岛素的释放，造成患儿生长受限。目前新生儿奥曲肽的药代动力学数据有限。因此，探讨奥曲肽对新生儿低血糖症的临床作用，增加临床可靠数据，为治疗新生儿低血糖症寻求更有效、安全的方法十分重要。

本研究观察比较了静脉泵入葡萄糖和静脉泵入奥曲肽联合葡萄糖治疗新生儿低血糖症的效果，结果显示实验组中高胰岛素血症和非高胰岛素血症患儿治疗后血糖稳定至正常范围所需要的时间均明显短于对照组；停用药物后第2天，实验组血糖水平明显高于对照组。提示静脉泵入奥曲肽对各种原因所致的新生儿低血糖症均能在短时间内快速稳定血糖，奥曲肽不仅适用于高胰岛素血症所致的低血糖症，对非高胰岛素血症所致的低血糖症亦有效。停用药物后第2天，2组间生长激素水平、胰岛素水平、肝功能指标水平组间、组内比较差异均无统计学意义，2组均未发生坏死性小肠结肠炎、胃肠道功能紊乱，且随访显示生长发育、神经运动发育和胰岛素水平均正常。提示奥曲肽在新生儿低血糖症的治疗中对生长激素、胰岛素的分泌和肝功能未产生不良影响，应用相对安全。

综上所述，在新生儿低血糖症的治疗中，奥曲肽1.0 μg /(kg·h)48 h内静脉泵入是安全可靠的，对各种病因所致的新生儿低血糖症均能在短时间内快速稳定血糖，且对生长激素、胰岛素的分泌无不良影响，可保障患儿正常发育，为奥曲肽用于治疗新生儿低血糖症提供了一定依据，但本研究样本例数较少，随访时间较短，仍需扩大范围，进行多中心、大样本的深入临床研究，进一步明确其远期影响。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。