人参平肺方治疗特发性肺纤维化气阴不足、痰瘀互结证患者的回顾性队列研究

孙宇博，孙子凯，朱益敏，周贤梅，范欣生，主父瑶，严 璐，洪玲玲

(1.南京中医药大学中医学院·中西医结合学院，江苏 南京210023；2.江苏省中医院/南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；3.江苏省第二中医院/南京中医药大学附属第二医院，江苏 南京210017)

特发性肺纤维化是一种原因不明的慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，是肺纤维化中最为多见的一种类型，病变局限于肺部，患者肺泡、间质及小血管等多部位出现炎症改变，导致肺泡结构遭到破坏，形成囊泡状蜂窝肺，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难，患者主要临床表现为干咳、进行性呼吸困难、劳力性气促和杵状指[1]。特发性肺纤维化发病机制尚不清楚，可能与吸烟、金属粉尘及有害气体的吸入、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染、药物、物理和化学等因素有关，其改变是不可逆性的。该病的发病率随年龄增长而增加，50～70岁多见，男性发病率高于女性，中位生存期为3～5年，严重影响患者生活和健康[2]。临床治疗特发性肺纤维化以糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒类药物以及抗纤维化制剂为主，但疗效均不佳，且长期使用激素和免疫抑制剂可出现感染、耐药、消化道不良反应等[3]。近年来，中医药的抗肺纤维化效应逐渐为人们所认识并得到重视[3-5]。本研究回顾性分析了人参平肺方对特发性肺纤维化气阴不足、痰瘀互结证患者肺功能、生活质量的影响，以进一步证实中医药治疗特发性肺纤维化的价值。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 根据2018年美国胸科协会(ATS)/欧洲呼吸病学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科学会(ALAT)特发性肺纤维化新版指南推荐的诊断标准[6]，取得肺组织标本患者具体结合肺部高分辨率CT(HRCT)类型和组织学类型，排除其他已知原因的间质性肺疾病(如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性等)及寻常型间质性肺炎。

1.1.2中医诊断标准 参考中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南》[7-8]及2012年中华中医药学会肺系病专业委员会指定的《弥漫性间质性肺疾病的中医证候诊断标准》[9]中肺肾气阴两虚证和痰热壅肺证，拟定特发性肺纤维化气阴不足、痰瘀互结证诊断标准，症见胸闷气短，喘息，咳嗽咳痰，少气乏力，舌质暗红或有瘀点、瘀斑，苔薄腻或黄腻，脉沉细无力或弦滑等。

1.2纳入标准 符合上述西医诊断及中医辨证标准者；年龄在50岁以上，性别不限；病史资料较完整；采用人参平肺方加减治疗者疗程最少6个月；未采用中药治疗者年龄、病程、病情、肺功能、对症治疗情况等与采用人参平肺方加减治疗者相匹配。

1.3排除标准 合并其他系统恶性疾病者；伴影响生存判断的其他疾病(如严重心、肝、肾功能不全，神经、血液系统疾病等)者；伴严重感染者。

1.4一般资料 按照纳入及排除标准回顾性筛查2015年1月—2019年4月在江苏省中医院、江苏省第二中医院治疗的特发性肺纤维化患者资料，将用人参平肺方加减治疗的30例患者作为人参平肺方组，年龄63～87岁；将未使用中药治疗的15例患者作为非中药组，年龄52～86岁。2组患者性别、年龄、病程、体质指数、吸烟史、肺功能指标[一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)]及复合生理指数(CPI)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组特发性肺纤维化气阴不足、痰瘀互结证患者一般资料比较

组别例数吸烟史/例DLCO%/(x±s,%)FVC%/(x±s,%)CPI/(x±s)非中药组15648.49±19.2769.16±12.3849.21±14.73人参平肺方组301549.22±19.4373.86±12.8947.52±16.352/t0.4020.1151.1280.326P0.5260.9090.2660.746

1.5治疗方法 2组均采用常规对症支持治疗，包括止咳化痰、抗纤维化等。人参平肺方组在此基础上加用人参平肺方治疗，药物组成：人参10 g、桑白皮10 g、地骨皮10 g、知母10 g、天门冬10 g、橘红10 g、甘草5 g、丹参15 g，伴气短乏力者加南沙参10 g、黄芪15 g；伴咳嗽痰多者加全瓜蒌10 g、浙贝10 g；伴舌质暗、有瘀斑者加三七粉3 g、川芎8 g；伴舌红少苔者加石斛10 g、玉竹10 g；伴舌苔黄腻者加鱼腥草15 g、黄芩10 g。1剂/d，水煎分早晚2次餐后温服。2组观察期均为6个月。

1.6观察指标及方法

1.6.1症状体征量化评分 患者治疗前及治疗6个月后均参照《中药新药临床研究指导原则》[10]标准对主症(咳嗽、喘息、气短、胸闷)和次症(痰量、痰色)进行量化评分。

1.6.2生活质量 患者治疗前及治疗6个月后均进行圣-乔治医院呼吸问题调查问卷(SGRQ)评估[11]，记录症状评分、活动能力评分、疾病影响评分及总评分。

1.6.3肺功能及CPI 患者治疗前及治疗6个月后均检测肺功能，记录DLCO%、FVC%、第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC%)。CPI是将HRCT结果与肺功能指标复合推算出的综合反映肺纤维化疾病程度的预测模型， CPI=91-(0.65×DLCO%)-(0.53×FVC%)+(0.34×FEV1%)，CPI指数越低表示病情越轻，治疗效果越好[12]。

1.6.4HRCT灰度值及纤维化面积评分 根据患者治疗前及治疗6个月后HRCT影像结果，分别选取主动脉弓层面、肺动脉干与右肺动脉层面、心室层面将肺分成上中下肺野，采用Image J 8.0软件进行灰度值分析；对肺实质浸润范围和程度进行纤维化面积评分，评分标准：无纤维化表现为0分，纤维化比例<5%为1分，纤维化比例6%～25%为2分，纤维化比例≥25%～50%为3分；4分：纤维化比例>50%～75%为4分，纤维化比例>75%为5分，总纤维化面积评分计算公式：(上肺野总分×1+中肺野总分×1.6 +下肺野总分×1.3)/3[13]。

1.6.5症状疗效 治疗6个月后根据症状体征量化评分评价疗效，评分下降≥30%为有效， 评分下降≥10%但<30%为稳定，评分下降<10%为无效[14]。

1.6.6不良反应 收集2组患者治疗前后肝肾功能检测结果，观察有无明显肝肾功能损害，同时统计其他不良反应发生情况。

1.6.7急性加重事件 记录2组患者急性加重事件发生情况。急性加重事件指在短期内出现病情急剧恶化，表现为呼吸系统症状明显加重、低氧血症或气体交换严重障碍，导致呼吸衰竭甚至死亡[6]。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状量化评分比较 与治疗前比较，治疗6个月后非中药组患者咳嗽、喘息、痰色评分及人参平肺方组患者咳嗽、喘息、气短、胸闷、痰量、痰色评分和总评分均明显降低(P均<0.05)；人参平肺方组咳嗽、喘息、气短、胸闷、痰量评分及总评分均明显低于非中药组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组特发性肺纤维化气阴不足、痰瘀互结证患者治疗前后中医症状评分比较 分

2.22组治疗前后SGRQ评分比较 非中药组10例、人参平肺方组22例完成SGRQ调查问卷。治疗6个月后人参平肺方组症状评分、疾病影响评分及总评分均明显低于治疗前及非中药组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组特发性肺纤维化气阴不足、痰瘀互结证患者治疗前后SGRQ评分比较分)

2.32组治疗前后肺功能指标比较 非中药组有1例、人参平肺方组有2例因无法配合肺功能检查而缺失相关数据。治疗6个月后2组DLCO%、FVC%、FEV1/FVC/%均有不同程度下降，CPI指数均不同程度升高，但人参平肺方组各指标与治疗前比较差异均无统计学意义，非中药组DLCO%、FVC%和CPI指数与治疗前比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；治疗6个月后人参平肺方组FVC%明显高于非中药组(P<0.05)，CPI指数明显低于非中药组(P<0.05)。见表4。

表4 2组特发性肺纤维化气阴不足、痰瘀互结证患者治疗前后肺功能指标比较

2.42组患者HRCT影像学比较 人参平肺方组11例、非中药组10例HRCT影像学资料完整。治疗6个月后人参平肺方组患者HRCT灰度值及纤维化面积评分与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；非中药组患者HRCT灰度值及纤维化面积评分较治疗前有增高趋势，但差异均无统计学意义(P均>0.05)。见图1及图2。

图1 2组治疗前后HRCT灰度值比较

图2 2组治疗前后HRCT纤维化面积评分比较

2.52组治疗6个月后症状疗效比较 人参平肺方组有效19例，稳定5例，症状总有效率为80%(24/30)；非中药组有效4例，稳定2例，总有效率为42.9%(6/14)。人参平肺方组总有效率明显高于非中药组(P<0.05)。

2.62组不良反应发生情况比较 非中药组有2例患者谷丙转氨酶(ALT)、血清总胆红素(TBil)水平治疗后高于正常范围，有1例患者治疗后尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)水平高于正常范围。人参平肺方组有1例患者治疗前Cr、UA水平高于正常，治疗后较治疗前降低，但仍高于正常范围。余患者肝肾功能治疗前后均处于正常范围。

2.72组急性加重事件发生情况 非中药组有1例出现急性加重，呼吸衰竭，抢救无效死亡，人参平肺方组无急性加重事件发生。

3 讨 论

特发性肺纤维化是临床最常见的、不可逆转的、进行性呼吸困难的慢性间质性肺疾病，常伴有咳嗽、气短、烦满喘呕等症状。该病的中医病名未形成统一意见，主要从临床表现、发病阶段与主证兼证、发病机制等方面归类，其中从发病机制上常归为肺痹、肺痿、络病等范畴。肺痹之名最早见于《黄帝内经·素问·五脏生成篇》：“白脉之至也，喘而浮。上虚下实，惊，有积气在胸中，喘而虚，名曰肺痹。”《素问·痹论篇》载：“肺痹者，烦满喘而呕。”认为肺痹证以上虚下实为病机，以烦满喘呕为主症。

人参平肺散是肺科经典方剂，由桑白皮、知母、炙甘草、地骨皮、五味子、茯苓、青皮、人参、陈皮、天门冬组成，方名最早出现在元·李杲《医学发明》：“治心火形肺，传为肺痿，咳嗽喘呕，痰涎壅盛，胸膈痞满，咽嗌不利。”明·秦景明《症因脉治·肺痹》指出“肺痹之症，即皮痹也。烦满喘呕，逆气上冲，右胁刺痛，牵引缺盆，右臂不举，痛引腋下”。《症因脉治》记载的人参平肺散去前方青皮、五味子、茯苓，具有益气养阴、清泻肺实之功用，用于治疗气阴两伤、痰热郁肺之肺痹。

特发性肺纤维化临床表现虚实兼见，急性加重期以实证(尤以痰瘀壅肺证)为主，稳定期以阴虚内热、肺肾气虚为主，气阴不足、痰瘀互结证特发性肺纤维化较常见，多由肺虚阴火相乘所致[15]。范欣生课题组认为特发性肺纤维化患者临床主要特点为喘满咳嗽，短气胸闷，舌质偏红或有瘀点瘀斑，苔薄腻或薄黄腻，脉细弦或弦滑等。肺主气，宜宣发肃降，阴火灼伤肺络则升降失常，卫外不固，久病耗气伤阴，气血运行受阻，痰滞血瘀，故见上述气阴不足、痰瘀互结证表现，与肺痹病因病机较吻合，故临床选用《症因脉治》人参平肺散加丹参(即人参平肺方)治疗。方中人参益气生津、桑白皮清热泻肺为君；臣以天门冬清金化水，地骨皮清退伏热，知母滋阴降火；佐以橘红理气化痰，丹参化瘀通络；以炙甘草调和诸药为使；桑白皮与地骨皮合用取泻白散清泻肺中伏火以消郁热之意，地骨皮与知母合用兼清肾之虚火；八药合用清热而不伤阴，泻肺而不伤正，共奏益气养阴、清肺散瘀、止咳平喘之功。本课题组前期研究证实，人参平肺散(方)能够改善博来霉素致肺纤维化大鼠和二氧化硅致肺纤维化大鼠的肺纤维化程度，并能稳定或改善肺功能，为治疗肺纤维化提供了实验依据[16-17]。

本研究对人参平肺方治疗特发性肺纤维化患者临床资料进行回顾性分析，结果表明在常规治疗基础上采用人参平肺方加减治疗能显著改善患者临床症状，提高生活质量，且可一定程度上减缓患者肺功能下降，稳定肺纤维化程度，未见明显肝肾损害，患者整体状况优于不用中药治疗者。人参平肺方在特发性肺纤维化中的应用体现了经典名方在临床应用中的价值，值得进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。