天丹通络胶囊治疗脑梗死急性期的随机、双盲、单模拟、多中心、阳性药平行对照临床试验

陈 超

(菏泽市中医医院，山东 菏泽 274000)

脑梗死又称缺血性卒中，是脑部缺血、缺氧造成的局限性脑组织坏死或脑软化，具有高发病率、高致残率、高病死率和高复发率的特点，中老年人为主要发病人群[1]。急性缺血性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%。流行病学调查显示[2-3]，ACI为当代三大致死病之首。中医称脑梗死为中风或卒中，并早已认识到卒中的严重性和难治性，将其列为“风、痨、臌、膈”四大难证之首，对中风病诊治的探索也一直是古今医家的重要课题。溶栓是目前公认的治疗脑梗死最有效的方法，但溶栓药物不良反应大，容易造成患者出血，加重病情[4-5]。天丹通络胶囊由川芎、豨莶草、丹参、水蛭、天麻、槐花、石菖蒲、人工牛黄、黄芪、牛膝10味药组成，是治疗中风中经络、风痰瘀血痹阻脉络证的常用中成药，现代研究发现天丹通络胶囊可改善急性脑梗死伴颈动脉硬化患者血脂水平，稳定斑块，可降低NIHSS评分，提高Barthel指数，且不良反应小，对心、肝、肾、造血系统暂时未发现毒副作用[6-7]。现根据国家药品监督管理局临床批件(ZYB2072010047)要求，在菏泽市中医医院等4家中心开展了随机、双盲、单模拟、阳性药平行对照临床试验，进一步评价了天丹通络胶囊治疗脑梗死急性期的有效性和安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1入选标准 ①年龄40～75周岁；②符合脑梗死诊断标准[8]；③处于动脉硬化性脑梗死急性期；④符合中医中风中经络诊断标准，发病0～14 d；⑤中医辨证为风痰瘀血痹阻脉络证；⑥CT或MRI证实OCSP临床分型为完全前循环梗死(TACI)或部分前循环梗死(PACI)；⑦7分≤神经功能缺损评分(NIHSS)≤22分；⑧患者知情同意并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①后循环梗死、腔隙性梗死者；②进展性卒中、短暂性脑缺血发作、脑梗死后脑出血以及脑动脉炎患者；③由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤而引起的脑梗死者；④已行溶栓治疗者；⑤不能耐受阿司匹林肠溶片或需使用其他抗血小板聚集的药物者；⑥合并胃十二指肠溃疡者；⑦有出血倾向，3个月内发生过严重出血者；⑧合并严重高血压病或糖尿病等疾病，经治疗疾病仍未能控制者；⑨合并严重肝肾疾病(ALT、AST≥正常上限2倍，Cr>正常上限)、造血系统及代谢系统疾病、严重的心血管疾病(NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级充血性心力衰竭、6个月内心肌梗死史等)者，任何已知的严重内科疾病(如老年痴呆症、癌症等)者；⑩妊娠、哺乳期妇女或近期有生育计划者；法律规定的残疾患者(盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍及由其他原因引起的肢体残疾影响到神经功能缺损评价者)；怀疑或确有酒精、药物滥用史，或者根据研究者的判断，具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他情况者；已知或怀疑对本试验药物过敏者或过敏体质者；近3个月内参加过其他临床试验者。

1.3研究对象 受试者为2017年1月—2019年3月在菏泽市中医医院、中国人民解放军第八十八医院、南阳南石医院、漯河市中医院就诊且符合急性期脑梗死诊断的患者。本研究获得菏泽市中医医院医学伦理委员会批准(2017-003-02)，所有参与试验的受试者均自愿签署知情同意书。

1.4研究方案 由临床试验负责单位会同申办方及统计人员完成一级设盲，盲底直接指定各受试者所对应的具体处理组别，所有试验用药由申办者按盲法要求负责提供并符合质量要求。各中心按照随机编码表将患者入组，试验组口服天丹通络胶囊(山东凤凰制药股份有限公司提供，国药准字Z20010029，规格：0.4 g/粒，第一批生产批号：1605209，有效期：2018年4月；第二批生产批号：1801210，有效期：2019年10月)5粒/次，每天3次；对照组口服脑栓通胶囊(广东华南药业集团有限公司提供，国药准字Z20040093，规格：0.4 g/粒，第一批生产批号：160307，有效期：2018年2月；第二批生产批号：171005，有效期：2019年10月)3粒/次和脑栓通胶囊模拟剂(山东凤凰制药股份有限公司提供，规格：0.4 g/粒，第一批生产批号：1605221，有效期：2018年4月；第二批生产批号：1801211，有效期：2019年10月)2粒/次，每天3次。2组治疗期间均给予临床常规治疗，如抗血小板治疗(阿司匹林)、抗凝治疗、神经保护治疗、高压氧、针灸、运动治疗，对其他合并疾病在不影响试验药物疗效及安全性判定的前提下，可以对症用药，但须详细记录。所有受试者均不能使用活血化瘀影响中风病疗效评价的中药。2组均用药12周并随访至发病后180 d。

1.5观察指标

1.5.1主要疗效指标 日常生活活动能力(ADL)量表(Barthel指数)：共包括10个条目，满分100分，60分以上：生活基本可以自理；40～60分：生活需要家人帮助；20～40分：大部分生活需要家人帮助完成；20分以下：严重功能缺陷，生活不能自理，完全需要家人帮助。分别在治疗前0～3 d、发病后180 d(治疗后)时各记录1次。

1.5.2次要疗效指标 ①NIHSS评分：NIHSS量表是1989年美国医学家Brott等为急性脑卒中的研究而设计的，它由语言、认知、视野缺损、运动、感觉和反射等15个项目组成，具有良好的真实性和可靠性，且真实性不受评定人员变化的影响，广泛用于脑卒中急性期评定。量表总分42分，病情严重、协调运动不配合检查者记0分，昏迷最低35分。治疗前0～3 d及发病后180 d(治疗后)各记录1次。②改良Rankin量表(MRS)评分：该量表用来衡量脑卒中后患者的功能恢复情况[9]。治疗前0～3 d及发病后180 d(治疗后)各记录1次。③中医证候疗效：观察症状、舌、脉象的变化，根据各症状评分计算总积分评定疗效。临床痊愈：中医临床症状消失或基本消失，症状积分≥95%；显效：中医临床症状明显改善，症状积分≥70%但<95%；有效：中医临床症状有好转，症状积分≥30%但<70%；无效：中医临床症状无明显改善，甚或加重，症状积分<30%。症状积分减少率(尼莫地平法)=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。④新发血管性事件：记录2组发病后180 d内缺血性卒中和出血性卒中发生情况。

1.5.3安全性指标 患者的生命体征：体温、心率、呼吸、血压(休息10 min后)，并于治疗前0～3 d、治疗后各查1次血常规、尿常规、便常规+隐血、肝功能、肾功能、凝血四项、空腹血糖、12导联心电图。凡在试验过程中有关安全性指标的检查结果出现异常且有临床意义者，应随访至正常或用药前水平。

1.6统计学方法 采用SAS 9.1.3软件分析，安全性选用安全性数据集(SS)进行分析，疗效分析分别选用全分析集(FAS)和符合方案集(PPS)的数据进行分析。主要疗效指标采用α=0.05的单侧非劣效性检验，P≥0.05为试验组非劣效于对照组的标准。组间比较时，先对数据分布作正态性检验。服从正态分布且方差齐性时，采用方差分析(ANOVA)，否则采用Kruskal-Wallis秩和检验。组内治疗前后比较分析时，若数据服从正态分布时采用配对t检验或t’检验(方差不齐时)；数据呈非正态分布时，采用符号秩和(Signed Rank)检验等非参数统计方法。定性(或等级)资料以各分类的频数及其构成比做描述性统计分析，组间或组内治疗前后比较分析采用2检验或CMH检验等；比较定性资料或等级资料时，若考虑到中心或其他因素的影响，采用校正中心效应的检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1病例入组和完成情况 预计入组88例，实际入组完成研究60例，漯河市中医院12例，中国人民解放军第八十八医院 8例，南阳南石医院23例，菏泽市中医医院17例。试验组45例，纳入FAS分析42例，PPS分析35例，SS分析45例；年龄(60.6±9.0)岁；发病时间(6.4±4.2)d；无合并疾病者12例(28.57%)，有合并疾病者30例(71.43%)；无治疗史者11例(26.19%)，有治疗史者31例(73.81%)。对照组15例，纳入FAS分析10例，PPS分析10例，SS分析13例；年龄(62.1±7.8)岁；发病时间(5.6±4.5)d；无合并疾病者2例(20.00%)，有合并疾病者8例(80.00%)；无治疗史者3例(30.00%)，有治疗史者7例(70.00%)。治疗前2组患者的病程、身体状况等资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

2.22组治疗前后Barthel指数比较 2组治疗前后Barthel指数≥75分者占比比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，PPS与FAS结果一致，见表1。治疗前2组Barthel指数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组Barthel指数实测值、变化值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，PPS与FAS结果一致，见表2。

表1 2组脑梗死急性期患者治疗前后Barthel指数≥75分者占比情况 例(%)

表2 2组脑梗死急性期患者Barthel指数实测与变化值比较分)

2.32组治疗前后神经功能缺损评分比较 治疗前2组NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，PPS与FAS结果一致；2组治疗后NIHSS量表评分实测值和变化值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，PPS与FAS结果一致。见表3。

表3 2组脑梗死急性期患者治疗前后NIHSS评分比较分)

2.42组治疗前后改良Rankin评分比较 治疗前2组改良Rankin评分≤2分者占比情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，PPS与FAS结果一致；治疗后2组改良Rankin量表评分≤2分者占比情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，PPS与FAS结果一致。见表4。

表4 2组脑梗死急性期患者治疗前后改良Rankin量表评分≤2分者占比情况比较 例(%)

2.52组中医证候疗效比较 治疗后2组间中医证候疗效比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，PPS与FAS 结果一致。见表5。

表5 2组脑梗死急性期患者治疗180 d后中医证候疗效比较 例(%)

2.62组新发血管性事件情况比较 试验组中发生新发血管性事件1例，发生率为2.22%(1/42)，对照组未发生新发血管性事件。2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.72组不良事件发生情况比较 试验期间试验组发生失眠1次，腹泻1次，尿蛋白阳性1次，共计3例(3次)发生不良事件，发生率为6.67%(3/45)。根据不良事件与药物关系判定原则，以上不良事件与天丹通络胶囊无关。对照组发生腹泻2次，胃肠胀气1次，上呼吸道感染1次，ALT升高1次，共计4例(5次)，发生率为30.77%(4/13)，均与试验药物无关。2组间不良事件发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

脑梗死按照病情发展可分为急性期、恢复期和后遗症期，急性期过后患者多数存在严重的神经功能损害，早期的治疗可促进受损的中枢神经结构和功能重建，对脑梗死患者的预后有极大的影响，此期的有效治疗是降低患者病死率和致残率的关键[10-12]。为了提高脑梗死急性期治疗效果，国内开发了诸多疗效好且使用安全的中成药，如丹参川芎嗪注射液、脑栓通胶囊等，取得了令人满意的效果[13-14]。

天丹通络胶囊功能主治为活血通络、熄风化痰。该药用于中风中经络，风痰瘀血痹阻脉络证，症见半身不遂、偏身麻木、口眼歪斜、语言謇涩，脑梗死急性期、恢复早期见上述诸证者。药理研究结果表明，天丹通络胶囊能降低大鼠急性脑缺血所致的脑水肿和脑血管通透性，减轻脑组织损伤，减慢心率，并具有轻微降低血压及脑血管阻力和总外周阻力作用，能延长动脉血栓形成时间，使血小板聚集率降低、解聚率增加，缩短优球蛋白溶解时间，延长凝血酶、凝血酶原及白陶土部分凝血活酶时间，并能改善血瘀大鼠的血液流变学[16]。上述减轻脑缺血时组织的水肿病变，抑制血栓形成，促进血栓溶解的药理作用，是天丹通络胶囊治疗中风病的药理学基础。为验证其治疗脑梗死急性期(中风中经络、风痰瘀血痹阻脉络证)的有效性和安全性，笔者设计了本研究，结果显示，治疗后2组Barthel指数评分≥75分者占比率、Barthel指数及变化值比较差异均无统计学意义，PPS与FAS结果一致；2组治疗后NIHSS评分、改良Rankin评分、中医证候疗效及新发血管性事件发生率比较差异均无统计学意义。安全性方面，试验期间试验组不良事件发生率为6.67%，但与天丹通络胶囊无关；对照组不良反应发生率为30.77%，均与试验药物无关。试验过程中未收到与研究药物有关的不良事件，也未发生与药物有关的实验室指标异常的不良事件，研究药物安全性良好。

综上所述，天丹通络胶囊治疗急性期脑梗死安全性良好，与阳性对照药脑栓通胶囊相比具有非劣效性，且总有效率更高，具有更为明显的治疗作用。

(致谢：感谢漯河市中医院、中国人民解放军第八十八医院、南阳南石医院对本次研究的大力支持！)

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。