二卤海因催化制备苯甲酸甲酯的方法探讨

郑祖彪，董召营，储新月，陈方媛，韩冰冰

（黄山学院 化学化工学院，安徽 黄山 245041）

1 引言

苯甲酸甲酯是一种重要的化工原料，除用于有机合成外，还可用于香料、涂料、塑料和黏合剂等，具有很高的应用价值[1,2]。因此，苯甲酸酯类化合物的制备也成为化学相关专业实践教学的重要内容[3]。然而，苯甲酸甲酯通常是在强腐蚀性的质子酸（浓硫酸、浓磷酸和对甲苯磺酸等）[2-5]、金属盐（氯化锌、三氯化铝、氯化铁等）[6-8]、固体超强酸[9-11]、分子筛[12]、交换树脂[13-15]和离子液体[16,17]等催化剂作用下由苯甲酸与甲醇直接酯化制备而成。虽然工艺成熟简便，但仍存在着部分催化剂价格昂贵且回收困难、严重腐蚀设备和三废污染等问题。由于甲醇沸点低（64.7℃），且不与水共沸，很难通过共沸除水法使得化学平衡向正方向移动，极大限制了苯甲酸甲酯制备收率的改进。此外，苯甲酸甲酯也可通过芳香族羧酸盐与含卤素的化合物亲核取代、芳香族羧酸衍生物的醇解、芳香族羧酸与重氮甲烷反应等间接酯化法来制备[18]，但这些方法仍存在原料来源困难，价格昂贵，反应过程不易控制，副产物多，产率低，不易分离纯化等问题[19]。正因如此，开发简单高效、无腐蚀和环境污染的制备苯甲酸甲酯的方法仍然是摆在化学工作者面前的重要课题。

1,3-二卤-5,5-二甲基海因，简称二卤海因，分别为二溴海因（DBDMH）和二氯海因(DCDMH)，是重要的含有N-X 键的卤代酰胺类化合物，被广泛应用于游泳池、饮用水消毒，渔业、水产、工业用水处理，食品、餐具消毒以及植物花卉和种子消毒杀菌，水果保鲜N-X 键的高度活泼性，极易释放出卤正离子（X+），具有卤代、氧化和催化能力，是目前国际公认的新一代绿色环保广谱消毒杀菌剂[20,21]。由于二卤海因常用来代替毒性大的液溴和氯气或较为昂贵的N-卤代丁二酰亚胺（NXS），应用于有机合成和制药行业[22]。

本文拟利用二卤海因高效的催化剂，探讨其催化苯甲酸与甲醇直接酯化制备苯甲酸甲酯的能力。使用二卤海因作为催化剂，不仅原料价廉易得，在一定程度上也解决了其他酸性催化剂因性价比低而难以工业化、三废带来的环境难题和安全问题。

2 实验部分

2.1 材料和仪器

苯甲酸、甲醇、DBDMH 和DCDMH（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；

GC9720 气相色谱仪（浙江福立分析仪器有限公司）；

核磁共振波谱仪（Eft-60，Anasazi Instruments,Inc）。

2.2 反应原理

2.3 二卤海因催化制备苯甲酸甲酯的步骤

在50mL 三颈瓶中加入苯甲酸1.22g(10 mmol)，甲醇3.2g(100mmol)，DBDMH0.57g(2mmol)或DCDMH0.3g(1.5mmol)，搭回流装置，60°C 条件下搅拌反应7h。冷至室温，转移至分液漏斗，并加入20mL 乙酸乙酯，分别用亚硫酸氢钠水溶液洗至无色，再分别用5%碳酸钠溶液和盐水洗涤，分出油层，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，所得产品经气相色谱和1H NMR表征，数据如下：

苯甲酸甲酯(2a)，浅黄色液体，GC 检测器：FID，柱温：250°C，载气(N2)：1.0mL/min，t=8.356min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.68(s，3H，OCH3)，7.17-7.27(t，2H，J=6Hz,ArH)，7.38-7.46(t，1H，J=4.8Hz，ArH)，7.83-7.92(d，2H，J=5.4Hz，ArH)。

对溴苯甲酸甲酯(2b)，白色粉末，GC 检测器：FID，柱温：250° C，载气(N2)：1.0mL/min，t=10.297min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H，OCH3)，7.45-7.58(d,2H，J=7.8Hz，ArH)，7.81-7.89(d，2H，J=4.8Hz，ArH)。

对氯苯甲酸甲酯(2c)，淡黄色固体，GC 检测器：FID，柱温：250° C，载气(N2)：1.0mL/min，t=9.593min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H，OCH3)，7.25-7.38(d，2H，J=7.8Hz，ArH)，7.82-7.96(d,2H，J=8.4Hz，ArH)。

邻氯苯甲酸甲酯(2d)，黄色液体，GC 检测器：FID，柱温：250° C，载气(N2)：1.0mL/min，t=9.675min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.76(s，3H，OCH3)7.22-7.30(t，1H，J=4.8Hz，ArH)，7.34-7.38(d，1H，J=2.4Hz，ArH)，7.41-7.58(t，1H，J=10.2Hz，ArH)，7.82-7.93(d，1H，J=6.6Hz,ArH)。

间氯苯甲酸甲酯(2e)，无色或浅黄色液体，GC检测器：FID，柱温：250°C，载气(N2)：1.0mL/min，t=9.616min；1H NMR(60MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H，OCH3)，7.23-7.38(t,1H,J=9 Hz,ArH)，7.48-7.62(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，7.74-7.85(d，1H，J=6.6Hz，ArH)，7.98(s,1H,ArH)。

对甲基苯甲酸甲酯(2f)，无色或浅黄色液体，GC检测器：FID，柱温：250°C，载气(N2)：1.0mL/min,t=9.252min;1H NMR (60MHz,CDCl3)δ2.18(s,3H,CH3),3.69(s,3H,OCH3),6.94-7.08(d,2H,J=8.4 Hz,ArH),7.69-7.83(d,2H,J=8.4Hz,ArH)。

对甲氧基苯甲酸甲酯(2g)，橙黄色粉末，GC 检测器：FID，柱温：250°C，载气(N2)：1.0mL/min,t=10.403min;1H NMR(60MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H,Ph-OCH3),3.96(s,3H,OCH3),6.98-7.10(d,2H,J=7.2Hz,ArH),7.86-7.94(d,2H,J=4.8Hz,ArH)。

对硝基苯甲酸甲酯(2h)，白色粉末，GC 检测器：FID，柱温：250° C，载气(N2)：1.0mL/min,t=10.044min;1H NMR (60MHz,CDCl3)δ3.88(s,3H,OCH3),8.15-8.23(d,2H,J=4.8Hz,ArH),8.32-8.45(d,2H,J=7.8Hz,ArH)。

噻吩-2-羧酸甲酯(2i),淡黄色液体，GC检测器：FID，柱温：250°C，载气(N2)：1.0mL/min，t=8.469min；1H NMR (60MHz,CDCl3)：δ3.85(s，3H，OCH3)，6.91-6.95(t，1H)，7.40(d，1H)，7.58-7.66(d，1H)。

3 实验结果与讨论

3.1 DBDMH的用量对甲酯反应的影响

实验中，首先探讨以DBDMH 为催化剂，催化苯甲酸(10mmol) 与过量的甲醇8g(250mmol,25equiv）直接酯化制备苯甲酸甲酯，实验结果见表1。

表1 DBDMH用量对反应影响

表1 的结果表明，DBDMH 的用量对苯甲酸甲酯的收率有很大的影响。用20mol%DBDMH 作为催化剂，对粗产品进行气相色谱检测，没有检测到苯甲酸的存在，产品苯甲酸GC 转化率达到100%；较少或较大量的DBDMH 均不利于酯化反应的进行；当不加入DBDMH 时，气相色谱仅检测到苯甲酸的峰。

3.2 甲醇用量及反应温度对甲酯化反应的影响

酸催化的酯化反应是一个典型的可逆反应。实际操作中，往往通过增加廉价原料的浓度和带出酯化生成的水，使酯化平衡向有利于生成酯的方向移动。然而，在甲酯化反应中，甲醇的沸点（64.7℃）远低于水，很难通过带水的方式使化学平衡正向移动。因此，探索原料甲醇的合适用量尤为重要，甲醇用量对反应的影响如表2。

表2 甲醇用量对反应的影响

表2 的结果表明，甲醇的用量和反应温度对该甲酯化反应的平衡的建立有很大的影响。在甲醇的用量为5equiv.时，苯甲酸转化率就达到了97%；然而，此时甲醇用量过少，反应过程及后处理难度大，因此，最终选择的甲醇用量为3.2(10equiv.)。反应温度对酯化反应平衡建立影响很大，降低反应温度，苯甲酸转化率明显下降；DBDMH可以催化苯甲酸甲酯化反应在室温条件进行，通过进一步延长反应时间，最终在48时，达到了99%的转化率。

3.3 DCDMH催化甲酯化反应条件的探索

DCDMH 是DBDMH 同系列化合物，同属于NX代试剂。因此，在此将进一步探讨DCDMH 催化苯甲酸与甲醇的甲酯化反应，结果如表3所示。

表3 的结果表明，DCDMH、甲醇的量、反应温度和时间等因素对苯甲酸与甲醇的酯化反应影响很大。最终确定较优的反应条件为：1.22g(10 mmol)的苯甲酸，0.3g(1.5mmol,15mol%)的DCDMH的用量为、6.4g(20mmol,20equiv)的甲醇、60℃反应7h。在此条件下，苯甲酸的转化率可达到98.6%。

表3 温度对反应的影响

3.4 底物拓展

为了进一步探讨二卤海因催化苯甲酸甲酯化反应的应用范围，本文分别以卤素原子、给电子基（-CH3和-OCH3）、吸电子基（-NO2）以及杂环等取代苯甲酸为底物，在优化条件下初步探讨苯环上的取代基对甲酯化反应的影响，结果如表4所示。

表4 二卤海因催化苯甲酸衍生物甲酯化反应

表4的结果表明，在优化条件下，二卤海因能够高效地催化苯甲酸类化合物与甲醇进行酯化反应生成苯甲酸甲酯类化合物；其中，以二溴海因为催化剂时，产品的分离收率均能在95%以上，即使是位阻较大的邻氯苯甲酸，产品的收率依然达到99%；当苯环上有强给电子基-OCH3时，产品收率为78%，这主要是苯环电子云密度的增加，导致了苯环上的卤取代反应增加，降低了产品的收率；相同条件下，对硝基苯甲酸不能有效溶解优化量甲醇中，当甲醇的用量增至15mL 时，对硝基苯甲酸全部溶解并转化为对硝基苯甲酸甲酯，收率达到了100%。二氯海因催化甲酯化反应，对苯环上取代基的种类和位置具有一定的选择性，间位和对位取代苯甲酸明显较优。

在本反应中，二溴海因在甲醇体系中释放溴正离子，故反应机理可能与酯化反应中酸催化的反应机理相似[14，15]，如图1所示。

图1

4 结论

以苯甲酸与甲醇直接酯化合成苯甲酸甲酯类化合物的原理和方法最为简单，但受限于甲醇的低沸点以及与水不共沸的特点，很难获得满意的收率。本文选择二卤海因作为催化剂，直接催化苯甲酸与甲醇反应合成了苯甲酸甲酯，获得了较优的反应条件：15～20mol%的二卤海因，苯甲酸与甲醇的配比为1∶10～1∶20，反应温度60°C，反应时间7 小时。在此条件下，苯甲酸甲酯收率达到了99%。同时底物拓展表明：大部分苯甲酸甲酯类化合物收率均能达到95%以上。本方法有效地克服了直接甲酯化收率不高的缺点，且催化剂价格低廉、无毒无害，具有良好的应用前景。