新生儿用药现状及思考

李 燕,孟 瑶,王小川,宋子杨,王 谦,张 萌,郭志行,张胜男,王瑞丽,王晓玲*

(1 郑州大学附属儿童医院药学部,郑州 450018；2 首都医科大学附属北京儿童医院药学部,北京 100045；3 山西省儿童医院药学部,太原 030000)

新生儿是指从出生到28天的婴儿。根据出生胎龄，新生儿可以分为早产儿(出生胎龄<37周)、足月儿(出生胎龄37～41周)和过期产儿(出生胎龄≥42周)[1]。不同胎龄新生儿的生长发育状态差异，加剧了日常疾病诊疗的复杂程度。目前，新生儿用药尚无确切定义，一般认为是有新生儿药动学和药物毒理学研究基础，并经过成人和儿童临床应用证实安全有效，可以应用于新生儿的药物即为新生儿用药。近些年，我国人口数呈不断下降趋势，2020年新出生人口数仅为1003.5万[2]。如何保障新生儿这一特殊群体的用药安全和药物可及，是当前儿科药学的重要任务之一。

为了解新生儿用药的现状，笔者与国内多家儿童专科医院的临床药师联合，借助文献调查法对既往新生儿超说明书用药现状和药物不良反应发生情况进行了调查。同时，还对福棠儿童医学发展研究中心(以下简称“福棠中心”)既往的研究项目和项目相关数据库进行了数据梳理和汇总。现报道如下。

1 新生儿用药

1.1 药品品种

1.1.1基本药物目录、医保目录

《国家基本药物目录》(NEML)和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(以下简称“医保目录”)是医疗机构调整药品目录的重要依据，《世界卫生组织儿童基本药物标准清单》(WHOModelListofEssentialMedicinesforChildren，EMLc)是各医疗机构进行用药调整的重要参考。为了解新生儿用药收录情况，笔者对这3个重要的药品目录进行了简单的分析。

现行的EMLc是2021年9月30日发布的第8版目录[3]，其中，新生儿专用药部分包含5种药品，分别是枸橼酸咖啡因、氯己定、布洛芬、前列腺素和表面活性剂。我国现行的NEML是2018年版目录[4]，共收录685个品种。该目录设置了“儿科用药”这一节，收录了咖啡因、牛肺表面活性剂和培门冬酶3种药物，但没有特别标注新生儿用药。一些新生儿特殊用药，如治疗新生儿肺动脉高压的前列腺素E等并未收录。现行的医保目录是2020年版目录[5]，共收录药品2800种。虽然现行医保目录也纳入了一部分EMLc推荐的新生儿用药，但这些药物限定的适应症、剂型等并不适用于新生儿，如咖啡因和氯己定。笔者针对EMLc推荐的几种新生儿专用药在EMLc、NEML和医保目录的收录情况进行了简单对比，见表1。

表1 EMLc中新生儿专用药与我国NEML和医保目录收录情况对比

1.1.2医疗机构药品目录

为了解我国医院药品目录中新生儿用药的收录情况，笔者对北京儿童医院研究项目《儿科用药处方审核规范的建立》[医管中心药械处(2019)053号]收集的数据进行了研究分析。该研究项目调查了我国不同地区的9家儿童医院的药品目录，在删除重复通用名、剂型等因素后，共纳入不同生产企业的3023个品规。经统计，在3023个品规中，适应症、用法用量中标注有“新生儿”的仅有120个(占比4.0%)。对这120个药品品规简化处理后，只得到41个药品通用名(见表2)。

表2 适应症或用法用量标注有新生儿内容的药品

1.2 药品剂型与规格

我国绝大多数药品的研发和设计都是面向成人的，新生儿作为年龄最小的群体，在药品设计中需特殊考虑。

在剂型方面，新生儿适用剂型与成人有较大差异。新生儿有着胃液pH高、皮肤黏膜娇嫩、身体体液量大、肝肾功能不成熟等与药物吸收、排泄密切相关的生理特点。这些生理特点决定了新生儿用药剂型的巨大差异，也要求药品研发生产时不能将成人适用剂型照搬到新生儿人群中。2020年12月，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)》[6]中列举了不同年龄段儿童适宜剂型的推荐。在所有的24个剂型类别中，新生儿适用性良好的有10个，早产儿适用性良好的有7个。

在规格方面，口服药品的剂量拆分和静脉给药药品的单支药物多次使用都是新生儿诊疗中广泛存在的现象。福棠中心课题“儿童用药品种及关键技术研发”汇集了全国不同地区的28家医疗机构的住院药房药品分剂量研究数据，研究结果显示共17类药的284个药品品种需要拆分剂量使用。在分剂量使用频率最高的20种药品中，最常分剂量药品的最小拆分规格小于原规格的1/20。

药品分剂量给用药安全带来了巨大的挑战。① 分剂量的均匀度：有研究证明在拆分剂量时，磨粉后分包药品含量差异较大，且分剂量份数越多，不合格率越大[7]。何葵葵等[8]调查了10名药师将药品进行8等分，发现拆分时的准确性达标率仅为60%，且部分实测重量超过了75%～125%的限度。② 安全性：医院药房一般提前把药品分剂量后包好储存备用，但这种做法会造成药品的吸湿、氧化和变质。相关研究结果显示[9]，药品在掰开后污染菌总数最高可达到未分剂量的440倍。由于新生儿本身各项生理机能发育不成熟，对药品安全性的要求更高，这也要求药品研发企业在进行婴幼儿口服药品研发时，以小规格制剂研发为宜。

2 药品说明书标注与新生儿超说明书用药

受限于人群的特殊性，药品说明书中对新生儿用药信息的标注很少，新生儿人群一直以来都是超说明书用药的“重灾区”。

《儿科用药处方审核规范的建立》对我国2495个品规药品的说明书进行了全面的梳理，其中适应症中标注有“新生儿”的有10个品种、45个品规(占比1.80%)，用法用量中标注有“新生儿”的有45个品种、120个品规(占比4.81%)。适应症和用法用量是临床用药最重要的依据，缺乏这2项内容统计可能会直接增大新生儿超说明书用药的比例。但由于新生儿用药研究的困难，新生儿超说明书用药发生率高的现状，近些年并没有得到太大的改善。如2012年张伶俐等[10]研究显示，新生儿重症监护室的超说明书用药发生率为52.5%；2021年周怡廷等[11]研究结果显示，住院新生儿的超说明书用药发生率高达55.4%。比例不降反增，提示新生儿用药困境还在继续。

3 新生儿药动学数据研究

药动学数据是解决新生儿、早产儿临床用药问题的重要补充，但说明书中对这些数据的标注并不多。2020年度北京儿童医院儿童用药研究项目《儿科药品说明书药代动力学信息现状调查与问题分析》(YZQN202006)收集整理了国内8家儿童医院1719种儿童常用药品的说明书信息，发现标注有儿童药动学信息的品种数量为150种(8.72%)，且这些数据大多直接参考国外文献报道，缺乏国内儿童研究数据。在另一项研究国家“重大新药创制”科技重大专项《儿童用药品种及关键技术研发》(2018ZX09721003-001-001)所建立的儿童用药数据库中，共收录药品品种13 448个，其中有儿童药动学信息的品种仅47个，且大多集中在半衰期、血药浓度、清除率等。以上2项研究是目前少数的涉及药品说明书儿童药动学标注情况的研究，而具体的新生儿药动学数据还有待儿科医务工作者积极开展临床研究来获取。

4 新生儿用药指南

在说明书信息缺乏的情况下，临床指南、专家共识已成为指导新生儿用药的重要依据。为了解指南和共识的发表情况，笔者对新生儿用药指南进行了梳理。截至2021年7月9日，据不完全统计，国内外发布了新生儿相关的专业指南、共识以及共识解读229份，早产儿相关内容44份；剔除不同年份、版本以及重复内容后，合计238份。同时，以“guideline”作为文献类型检索Pubmed数据库，可获得35 902条文献数据，而新生儿指南占比仅为0.66%。

为初步了解现有指南关注的研究方向，本研究对相关指南的关注点进行了汇总分析。发现目前指南的关注点呈现总体分散部分集中的特点(见图1)，主要关注新生儿的呼吸支持、感染性疾病、遗传代谢病及筛查技术、新生儿复苏等。

图1 部分新生儿指南关注专业的分布情况

5 新生儿药物不良反应监测

因为发育不成熟、适宜药品少、用药研究信息缺乏等，导致新生儿药品不良反应发生率高[12]。国内关于新生儿用药不良反应监测的文献报道较少，大部分集中在个别药物的报道[13-14]，尚缺乏新生儿群体的药品不良反应发生率和发生特点等关键数据[15]。这也提示我们还需要对新生儿药品不良反应的研究投入更多的精力，以获得更准确、更全面的数据。

6 小结

总体来说，新生儿用药问题是全方位的，从适宜的药品品种到用药监测各个环节都存在较多的空白，需要重点攻关予以解决。关于新生儿用药研究，希望未来可以从药品研发层面出发，药品研究机构、大中专院校能够更多地开展新生儿药动学的相关研究，补充必要的药动学数据；在药品生产层面，期望药品生产企业能够结合新生儿特定的病种，研发适宜的药物；在剂量或分装环节，药品生产企业能够生产适宜的剂型和规格，或者药品分装设备生产企业在生产时能够酌情增加适于新生儿的极小规格；在临床用药环节，希望广大儿科药学专家结合临床用药实际，开展循证研究，制定更多的新生儿用药指南、共识；在给药环节，希望生产企业能够参考国外已有的婴幼儿给药装置，引进或开发生产更多更适合新生儿的给药装置。总之，新生儿用药保障是护佑儿童健康、实现中国梦的第一步，需要社会各界的共同努力！