肠外营养的临床价值及合理使用——以脂肪乳为例

李潇潇，翟所迪

(北京大学第三医院药剂科，北京 100191)

1967年，Wilmore等[1]对全球首例全肠外营养救治病例进行了报道，开创了现代临床营养支持疗法的先河。经过半个多世纪的探索与实践，尤其是近年来随着基础医学、药学及循证医学的发展，人们对临床营养与代谢的认知也不断加深，营养支持疗法的理念被逐渐推广普及，肠外肠内营养制剂亦被陆续开发与应用，无数患者因此获益。

经肠内或肠外途径为不能正常进食的患者提供适宜营养素的方法，即营养支持疗法，含营养补充、营养支持及营养治疗3部分内容[2]。在临床上通常认为肠外肠内营养药品的合理使用应遵循营养支持的患者识别、启动时机评估、支持途径选择、剂量方案制定及监护方案实施5项基本要素形成的诊疗流程[3]。然而，如何选择目标患者并实施规范化的营养支持疗法，是营养支持临床实践中面临的挑战。

作为营养支持疗法的方式之一，肠外营养可通过胃肠外途径为人体代谢需要提供基本营养素，适用于无法给予肠内营养或肠内营养无法满足代谢需求的患者[2]。脂肪乳是肠外营养的重要组成成份之一，其生物学特征近似于天然乳糜微粒，可为人体提供能量和必需脂肪酸[2]。本文以脂肪乳为例，阐述其使用的必要性与种类选择依据，以期为促进肠外营养制剂合理使用提供参考。

1 肠外营养的临床价值

在适应症人群中，合理使用肠外营养可改善患者的临床结局。对于肠衰竭者，肠外营养是临床治疗的基石之一，可挽救生命[3-6]。此类患者因功能性肠道减少(如短肠综合征)、肠道运动功能受损(如肠梗阻)或广泛实质损伤(如放射性肠炎、肠系膜上动脉血栓所致广泛肠坏死)等原因，肠道功能下降至难以维持消化、吸收营养所需的最低生理需要量，故需要肠外营养维持生命[5]。应用肠外营养成功维持生命的全球首例患者为1例先天性肠闭锁新生儿[1]，我国首例患者则为1例小肠全切女性患者[7]。对于长时间(>7天)无法经肠内途径摄入营养素者(如严重创伤下短期无法利用胃肠道)或摄入不足无法耐受者(如妊娠剧吐、顽固性腹泻)，肠外营养或补充性肠外营养可帮助机体获取足量的营养素，从而减少营养相关不良临床结局(如营养不良、感染性并发症、住院时间延长等)发生，具有经济学优势[8-11]。对于存在营养风险(NRS2002评分≥5分或NUTRIC评分≥5分)或严重营养不良且无法启动肠内营养的重症患者[12]，入重症监护室3～7天启动肠外营养亦可获益[8,12]。对于终末期患者，肠外营养可作为缓和医疗的一部分，用于改善终末期患者的生活质量[13]。

2 肠外营养的启动应遵循营养支持疗法的诊疗规范

根据相关指南和共识[3,14-15]，总结营养支持疗法的实施流程。见图1。

TPN：全肠外营养(total parenteral nutrition)；ONS：口服营养补充(oral nutritionalsupplements)；TEN：全肠内营养(total enteral nutrition)；SPN：补充性肠外营养(supplemental parenteral nutrition)；NRS 2002:营养风险筛查2002(nutritional risk screening 2002);GLIM:全球(营养)领导人发起的营养不良(global leadership initiative on malnutrition)图1 营养支持疗法实施流程

专业人员需在成人患者入院后48 h内应用NRS 2002工具对其进行营养风险筛查。对于经筛查存在营养风险者(NRS 2002评分≥3分)或者进一步以GLIM评定标准诊断为营养不良者，需结合临床实施营养干预；营养风险筛查为阴性者(NRS 2002评分<3分)，1周后进行复筛[3,14-15]。

实施营养支持疗法时，应优先选择肠内营养途径；如经评估存在肠内营养禁忌或以肠内营养途径无法达到目标能量及蛋白质需要量时，方可启动肠外营养[16-17]。随着对肠屏障功能、肠道微生态认识的逐渐深入，越来越多的证据提示肠内营养在滋养肠黏膜、维护肠屏障功能方面具有较大优势。相关研究[7,9,11]提示，肠内营养是营养支持治疗的首选方式已成为共识。

3 肠外营养处方的制定

有营养风险者，如同时存在肠内营养禁忌或需要通过肠外营养补充疗法帮助达到营养给予目标时，可进一步制定肠外营养处方。在制定过程中，应根据机体实际代谢需要准确地给予营养素。肠外营养液由碳水化合物、脂肪乳、氨基酸、维生素、电解质及微量元素等组成[18-19]。其中，脂肪乳是肠外营养理想的供能物质，亦可提供必需脂肪酸，能够维持细胞结构和功能，甚至影响机体免疫功能等[20]。本文以脂肪乳的合理使用为例，简述肠外营养处方制定依据。见图2。

图2 肠外营养处方制定与实施流程(以脂肪乳为例)

3.1 脂肪乳的适用人群

肠外营养配方中常规推荐使用脂肪乳[20-21]，并应在药师协助下优先以全营养混合液(total nutrient admixture，TNA)形式给予[19-21]。然而对于有高脂血症或脂代谢障碍的患者，应根据患者的代谢情况决定是否应用脂肪乳[22]。当患者存在休克、重度高甘油三酯血症(三酰甘油>400 mg/dl或>4.5 mmol/L[20])或严重脂质代谢紊乱时，禁用脂肪乳[2,21]。

3.2 脂肪乳的品种选择

自1961年以大豆油为基础的全球首个脂肪乳上市至今，脂肪乳已更迭3代[23]。在选择脂肪乳时，应综合考虑不同来源脂肪的组成，包括脂肪酸类型、组成比例及抗氧化剂。

第1代：以大豆油为基础的脂肪乳。1961年上市的长链脂肪乳C14～24(long chain triglyceride-lipid emulsion，LCT-LE)由100%大豆油组成，含少量甘油及卵磷脂，是必需脂肪酸的良好来源。LCT-LE适用于大部分需要肠外营养支持的患者，亦是当前唯一具有妊娠及哺乳期妇女安全性证据的脂肪乳(仅指10%和20% LCT-LE，不包括30% LCT-LE)[24]。因长链甘油三酯(long chain triglyceride，LCT)进入线粒体时依赖肉碱转运，其代谢速度较慢[25-26]。新生儿及早产儿、脂肪代谢功能减退者(如糖尿病酮症酸中毒、肝功能不全等)应慎用LCT-LE[20]。

第2代：替代部分大豆油的脂肪乳。① 中/长链脂肪乳C6～24或C8～24(medium and long chain triglyceride-lipid emulsion，MCT/LCT-LE)于1984年上市，由50%中链甘油三酯(middle chain triglyceride，MCT)和50%大豆油组成，含少量甘油及卵磷脂，部分制剂含抗氧化剂维生素E。② 橄榄油脂肪乳C14～24(olive oil-lipid emulsion，OO-LE)于1996年上市，由80%橄榄油和20%大豆油组成，含少量甘油及卵磷脂。③ 结构脂肪乳C6～24(STG-LE)，于2000年上市，由75%混合链甘油三酯和少量LCT、MCT组成，含少量甘油及卵磷脂。以MCT/LCT-LE为例，含有部分无需依赖肉碱转运的MCT，可以辅酶A和酮体形式供能，其半衰期仅为LCT半衰期的1/2，故其代谢、供能速度更快[25-26]。在临床应用中，MCT/LCT-LE的滴注速度不宜过快。此外，因MCT的代谢物酮体可穿透血脑屏障[27]，MCT中的辛酸亦有中枢神经系统毒性[28]，故禁用于糖尿病酮症酸中毒者等。

第3代：含鱼油的脂肪乳。① ω-3鱼油脂肪乳C14～24(fish oil-lipid emulsion，FO-LE)于2000年上市，由100%鱼油组成，含少量甘油、卵磷脂及抗氧化剂维生素E。② 多种油脂肪乳C6～24(SMOF)于2004年上市，由30%大豆油、30%MCT、25%橄榄油及15%鱼油组成，含少量甘油及卵磷脂。

鱼油含有丰富的ω-3，多为不饱和脂肪酸，临床研究已证实[29-31]含鱼油的脂肪乳可减少择期手术患者与重症患者的感染并发症发生，缩短其住院时间[29-33]。与第1代和第2代脂肪乳相比，含鱼油的脂肪乳在重症患者中具有经济学优势[34-35]，已获多个指南推荐[8-9,12]。但与第1代和第2代脂肪乳相比，含鱼油的脂肪乳在早产儿和足月新生儿中的获益当前仍不明确，亟待积累更多证据[36-37]。需要注意的是，FO-LE无法提供全部必需脂肪酸，不得作为肠外营养液中唯一的脂肪乳来源，需要与其他脂肪乳合用。而对于出现肠衰竭相关肝损伤的患儿，如果结合胆红素或直接胆红素持续上升且≥34.2 mmol/L(2 mg/dl)时，FO-LE可作为抢救用药单独应用，直至患儿病情缓解[20]。除OO-LE以外，上述脂肪乳均被《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》[38]收录，并以乙类药品管理；其中SMOF为2019年谈判品种。

需要注意的是，脂肪乳存在支付限制：① 经筛查明确具有营养风险且不能经饮食或使用“肠内营养剂”补充足够营养的重症住院患者方可予支付脂肪乳[38]。② STG-LE和SMOF限肝功能不全(严重肝功能不全者除外)患者的二线用药。③ FO-LE的使用限重度炎症及感染的患者[38]。

3.3 脂肪乳的剂量方案

在肠外营养中，脂肪乳的供能比例由患者的脂代谢情况决定。通常情况下，脂肪乳提供25%～50%的非氮热卡(应≤60%的非氮热卡，否则无法代谢)[21]，且脂肪乳的总剂量应≤1.5 g/(kg·d)，包括非营养液来源的脂肪[20]。当以LCT-LE为脂肪酸来源时，其剂量应≤1.0 g/(kg·d)[20]，以避免肠外营养相关肝损伤。当脂肪乳中含有鱼油时，鱼油剂量：新生儿第1天1 g/(kg·d)，第2天2 g/(kg·d)，第3天 3 g/(kg·d)；婴幼儿及儿童≤3 g/(kg·d)；成人：0.1～0.2 g/(kg·d)[20]。需要注意的是，对于超重或肥胖患者，应以校正体重计算营养素给予量。

4 肠外营养的给药过程注意事项

① 为模拟正常生理条件下对营养素的吸收，脂肪乳的输注限速为≤1.5～2 g/(kg·d)，取决于不同种类的脂肪乳。② 当以全肠外营养液形式给予时，推荐每天持续输注≥16 h，并以持续输注24 h为最佳[20]。③ 在连续输注肠外营养液期间，如血清甘油三酯异常(成人>3 mmol/L，儿童>1.7 mmol/L)时，应降低输注速度或终止输注。④ 如完成输注后12 h，甘油三酯水平仍然异常，应视为脂代谢异常，为脂肪乳禁用人群。⑤ 推荐在应用含脂肪乳的肠外营养期间规律监测肝功能水平(在院期间每周监测1次)，尤其是对于应用肠外营养的儿童，监测项目包括：总胆红素、结合胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶等[20]。

在当前国家促进合理用药的指挥棒下，肠外营养的规范应用与管理需遵循高要求、严标准。作为肠外营养中的重要组份，脂肪乳的临床应用亦应遵循规范的营养支持疗法实施流程，并根据脂肪乳特点与患者的病生理需求，在充分兼顾国家医疗保险政策中对此类药品的支付限定下合理使用脂肪乳。