N-乙酰半胱氨酸雾化剂对67例AECOPD患者疗效的分析

王官桥，马腾媛，姚义勇，陈俊，钟昕，黄平富

(1.滁州市中西医结合医院 呼吸科，安徽 滁州 239000; 2.苏州市立医院 呼吸科，江苏 苏州 215008)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种危害中老年人群的主要致死性呼吸系统疾病，呈进行性发展。在“全球疾病负担研究项目”[1]中提到，2020年COPD将位居全球死亡原因疾病中第三位。我国该疾病的发生率逐年递增，40岁及以上中国人COPD患病率为13.7%，且年龄越大COPD患病率越高，60岁以上人群COPD患病率超过27%，造成巨大的社会和家庭医疗负担[2]。在秋冬季因呼吸道感染，慢性炎症反应增加,COPD易进展为COPD伴急性加重(AECOPD)，是COPD患者住院的最主要原因，且病死率高。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一种巯基化合物。最初人们使用此药是针对肺部黏液的稀释和祛除，但有研究[3]表明，NAC在降低AECOPD患者炎症反应、维持氧化还原平衡、减少气道黏液分泌及改善肺功能等方面都有着重要的作用。本研究旨在通过对AECOPD患者雾化吸入NAC，观察其疗效，为将来AECOPD患者的进一步优化治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至6月于滁州市中西医结合医院呼吸科住院的AECOPD患者，选择标准采用相关诊断标准(COPD诊治指南2013年修订版)[4]。排除标准：(1) 明显心功能衰竭或血流动力学不平稳患者；(2) 合 并支气管扩张、支气管哮喘或肺结核等其他肺部疾病患者；(3) 有急慢性肾功能不全、肝脏疾病患者；(4) 有精神及意识障碍患者；(5) 有肿瘤或自身免疫性疾病患者；(6) 对NAC过敏患者。

1.2 研究方法

采用随机数字表法将患者分为对照组和NAC组。两组患者入院后评估其病情，均参照COPD诊治指南2013年修订版中治疗方案如氧疗、平喘、祛痰等进行对症治疗。平喘治疗使用多索茶碱注射液(200 mg静脉推注，2次·d-1)，祛痰治疗使用盐酸溴己新注射液(4 mg静脉滴注，2次·d-1)。NAC组使用吸入用乙酰半胱氨酸溶液(富露施，zambon，意大利)300 mg+生理盐水20 ml，用文丘里氧驱动进行雾化吸入，2次·d-1。对照组采用同等量生理盐水相同方式予以雾化吸入。

1.3 观察指标

(1) 两组患者一般资料，包括年龄、性别、COPD病程、入院时COPD评估测试(CAT)评分及APACHⅡ评分。(2) 两组临床疗效对比。(3) 两组患者治疗前后肺功能及动脉血气分析指标。肺功能指标：1 s用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1% prd)，1 s用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC%)。动脉血气指标：动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和氧合指数(氧合指数=动脉氧分压/吸入氧浓度×100%)。(4) 两 组治疗前后血清中炎症指标[降钙素原(PCT)及C-反应蛋白(CRP)]及氧化应激指标[超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)]。(5) 两组预后(平均住院时间、2个月后复发率、肺部感染率)。(6) 治疗1周后咳嗽明显减少、呼吸困难明显缓解、肺部哮鸣音明显减轻或消失为显效；咳嗽减少、呼吸困难缓解、肺部哮鸣音减轻为有效；仍未改善者为无效。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0统计软件处理数据，使用Kolmogorov-Smirnov测试方法进行正态性测试。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用成组设计t检验；计数资料用χ2检验，等级资料(临床疗效)采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

本研究共纳入符合诊断标准患者67例。其中男39例，女28例；年龄(62.62±7.01)岁，COPD病程(10.01±5.32)年。两组基线资料比较差异无统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组基本资料比较

2.2 两组临床疗效分析

NAC组显效率、有效率及总有效率均优于对照组，差异有统计学意义(Z=2.524，P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.3 治疗前后肺功能及动脉血气差值比较

肺功能方面，两组治疗后较治疗前均有改善，且NAC组肺功能改善程度优于对照组(P<0.05)。血气方面，两组治疗前后氧合指数均有上升，治疗后NAC组较对照组氧合指数恢复显著(P<0.05)。两组患者PaCO2治疗前后无明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组肺功能及血气分析差值比较

2.4 治疗前后血清炎症指标及氧化应激指标差值比较

治疗前两组炎症指标(CRP和PCT)对比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组炎症指标均有下降，且NAC组下降更为显著，差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗前两组SOD、MDA无明显差异(P>0.05)。治疗后两组SOD均上升，并NAC组SOD较对照组上升幅度大(P<0.01)；两组MDA较治疗前均有下降(P<0.05)，NAC组下降趋势尤甚(P<0.01)。见表4。

表4 治疗前后两组炎症指标及氧化应激指标差值比较

2.5 预后

NAC组在平均住院时间、2个月后复发率及肺部感染率方面均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组临床预后比较

3 讨 论

国外有一项研究[5]表明，COPD每一次需要住院治疗新的急性加重都会增加未来急性加重风险，每一次新的急性加重都会增加患者死亡率，在第10次住院治疗后死亡风险是第一次住院的5倍。COPD的发展可能与肺组织及气管对有害气体及颗粒的炎症反应、氧化应激，蛋白酶和抗蛋白酶失衡，自主神经功能失调，营养不良等密切相关[6]。其中，氧化应激反应和炎症反应是COPD进展的重要诱因。由于暴露于烟雾等各种氧化剂中，氧化-抗氧化之间的平衡是细胞功能正常的条件，如果失衡则会对自身的肺组织细胞内的脂质、蛋白质产生一系列破坏，从而影响机体的生物学功能[7]。同时，暴露在有害颗粒中，使肺泡上皮细胞产生趋化因子，使各种炎症介质聚集在肺上皮细胞内。另外，氧化应激也会介导炎症细胞聚集，加快促炎基因表达。上述病理生理机制最终导致肺气肿及肺纤维化[8]。因此，AECOPD的抗氧化、抗炎治疗是近年来一个研究热点。

NAC是临床上常用的一种祛痰药物，其可通过直接断裂分解痰液中的二硫键，从而降低痰液的黏滞性并促进黏液纤毛的清除。近年来发现NAC是一种抗氧化剂，可用于支气管哮喘、慢支等呼吸道疾病中，其抗氧化活性很可能是直接的，也可能是间接的(通过补充细胞内谷胱甘肽水平)[9]。谷胱甘肽在细胞防御氧化攻击、蛋白硫醇氧化还原调节和维持氧化还原内稳态方面具有重要作用，这对于细胞凋亡等过程的正常运作至关重要[10]。在稳定期COPD患者的支气管肺泡灌洗液中，谷胱甘肽水平增加，而病情恶化时与稳定期相比COPD患者谷胱甘肽水平是降低的，提示增加肺内谷胱甘肽的含量是一种新的治疗方式，而NAC可以增加谷胱甘肽在肺内的含量，从而达到治疗COPD的效果[11]。COPD患者各级支气管均受到多种炎症细胞的浸润，这些细胞可释放弹性蛋白酶。应用NAC能减少肺部炎症细胞的浸润，抑制弹性蛋白酶的产生，延缓气道重塑[12]。美国胸科协会/欧洲呼吸学会指南及GOLD指南多次推荐应用NAC治疗AECOPD。

本研究通过NAC雾化在AECOPD中的应用，观察患者肺功能、动脉血气和炎症因子、氧化损伤指标以及预后等变化，来评价临床疗效。万训等等[13]对100例AECOPD患者回顾性研究中发现，与对照组相比，使用NAC后氧合指数有明显改善，且在应用6个月后患者的FEV1/FVC%、FEV1% prd也有提高。Zhou等[14]在一项前瞻性研究中对老年COPD患者使用NAC(1 200 mg·d-1)治疗，结果显示其可有效改善肺功能和血气状态，增强运动能力，降低氧化应激反应，调节凋亡细胞因子。本研究NAC组治疗后自诉症状改善，肺功能及血气指标也较对照组显著好转，基本与前述研究一致。联合检测CRP及PCT水平，可更好地评估AECOPD病情，指导临床治疗。SOD系体内重要抗氧化酶，反映机体抗氧化能力；MDA则是脂质过氧化产物，间接反映细胞过氧化损伤程度。两者结合可有效反映机体氧化-抗氧化平衡。本研究发现，AECOPD患者炎症指标均高于正常值，经治疗后NAC组炎症指标下降更明显。另外，NAC组SOD较对照组升高，MDA较对照组降低，表明NAC组氧化-抗氧化系统恢复更佳。这与国内外许多研究结果[15-17]类似。

本研究也具有一定的局限性，首先样本量较少，可能会导致结果的选择性偏倚，后期须进行大样本、多中心研究。其次，治疗中使用了其他相关祛痰平喘药物以及临床医生方案的个体化对本研究结果的影响未做进一步研究。后期将会继续收集样本进行进一步研究。最后，NAC具有一定副作用，本研究未对其进行阐述，考虑其对相关研究指标影响较小。

综上所述，NAC雾化辅助治疗AECOPD患者，可有效改善肺功能及氧合指数，减轻炎症反应和氧化应激，建议临床推广使用。