发病4.5小时内老年急性脑卒中患者不同治疗方式的预后比较及危险因素分析

张亚云，徐培培，高桂香，邹明宏

急性缺血性脑卒中是一种因脑部血管突然破裂或阻塞而引起的脑组织缺血性损伤，具有发病急、死亡率高的特点，部分患者即使抢救过来也会因神经系统受损而引起偏瘫［1］。既往报道表明，对于发病时间在4.5 h内缺血性脑卒中患者，临床可通过重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓方式进行有效治疗，对于部分中重度缺血性梗死患者还需在溶栓后通过机械取栓桥接治疗来获得更好的预后［2］。但也有学者认为静脉溶栓后再进行桥接治疗可能增加患者溶栓后出血转化风险，引起预后不良［3］。本研究分析接受不同方式治疗患者临床资料，分析两种治疗方式对患者预后及出血转化的影响，并分析引起患者预后不良的危险因素。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2018年3月到2020年3月在南通大学附属如皋医院接受治疗的120例急性脑卒中患者，按照其接受治疗方式的不同将其分为静脉溶栓组（65例）和桥接治疗组（55例），比较两组基线资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［4］对急性缺血性脑卒中的诊断标准，且根据患者适应症对其选择不同方式治疗；（2）60～77岁；（3）发病至溶栓时间＜4.5 h；（4）患者临床资料完整。排除标准：（1）经影像学检查明确为颅内出血，且占位效应明显，伴有中线移位、低密度病灶或脑沟消失＞大脑中动脉（MCA）1/3；（2）大面积梗死患者及心源性脑栓塞患者；（3）近3个月有脑外伤史、外科手术史或复发性脑卒中；（4）伴有高风险的器官活动性出血，如门静脉高压、肝硬化等；（5）合并恶性肿瘤或对研究所用药物存在禁忌证；（6）意识障碍、失语症或其他神经系统疾病。

1.2 方法 （1）治疗方法：所有患者入组后进行治疗前常规检查并开通静脉通道，按照《重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识》适应症来决定患者治疗方式［5］。静脉溶栓组患者给予单纯rt-PA静脉溶栓（广州铭康生物工程有限公司，国药准字S20150001，规格：1.0×107IU/16mg/支，用量为0.9 mg/kg）治疗，采用50 ml生理盐水溶解后混匀并取总剂量的10%进行推注，完成后将剩余90%药物稀释后持续静脉滴注60 min；桥接治疗组考虑患者可能因大血管病变所致脑卒中，需在静脉溶栓后立刻桥接血管内治疗，采用Solitaire支架进行机械取栓。两组治疗后24 h内每隔1 h对患者生命体征进行1次监测，并禁止使用抗凝抗血小板制剂，24 h后未发现出血可给予口服拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，1次/d，服用14 d。（2）随访：对患者接受治疗后1年内预后情况进行调查，包括治疗后出血转化情况及1年内死亡率，并采用溶栓治疗前改良Rankin（mRS）评分对患者预后情况进行评判［6］。将mRS＞2分患者定于为预后不良，将预后不良患者纳入预后不良组，将预后良好患者纳入预后良好组。

1.3 观察指标 （1）比较两组治疗后脑卒中相关评分及预后情况，包括NIHSS评分、mRS＞2分发生比例、颅内出血发生率及死亡率；颅内出血情况均根据术后影像学检测结果进行判断，同时比较两组1年内死亡率。（2）比较预后不良及预后良好组性别、年龄、治疗方式，发病至溶栓时间、合并症（高血压、冠心病、糖尿病、房颤）、卒中家族史、抗凝药应用情况、梗死体积、总胆固醇（TC）水平、三酰甘油（TG）水平等临床特征。入院时抽取患者空腹静脉血5 ml，离心后采用酶终点法检测TC、TG水平，仪器为美国Beckman2CX7型全自动生化仪；梗死体积根据影像学测量结果采用多田公式进行计算［7］。（4）利用ROC曲线分析梗死体积、TG水平预测患者治疗后预后不良的价值。（5）将两组有差异信息纳入Logistic回归分析模型，进行量化赋值明确引起患者治疗后预后不良的危险因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料若符合正态分布，采用（±s）进行统计描述，两组独立样本比较采用t检验，两组配对样本比较采用配对t检验；计数资料采用（%）进行统计描述，组间比较采用χ2检验，利用受试者工作特征（ROC）曲线分析梗死体积、TG水平预测患者治疗后预后不良的价值，多因素分析采取非条件logistic逐步回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后脑卒中相关评分及预后情况比较静脉溶栓组NIHSS评分及mRS＞2分患者比例显著高于桥接治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组急性脑卒中患者治疗后脑卒中相关评分及预后情况比较［例（%），±s］

表1 两组急性脑卒中患者治疗后脑卒中相关评分及预后情况比较［例（%），±s］

组别 例数静脉溶栓组 65桥接治疗组 55 χ2/t值P值NIHSS（分） mRS＞2分 颅内出血发生率 死亡率7.59±0.91 29（44.62） 16（24.62） 8（12.31）6.89±0.86 14（25.45） 12（21.82） 6（10.91）4.305 4.757 0.130 0.817 0.000 0.029 0.718 0.366

2.2 急性脑卒中患者预后影响因素分析 经mRS评分评估，预后不良患者为43例，将其纳入预后不良组，将其余77例预后良好患者纳入预后良好组。预后不良组年龄≥70岁、单纯静脉溶栓、合并糖尿病、合并卒中家族史、合并房颤患者比例及梗死体积、TG水平显著高于预后良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 120例脑卒中患者预后影响因素分析［例（%），±s］

表2 120例脑卒中患者预后影响因素分析［例（%），±s］

影响因素 预后良好组（n=77）预后不良组（n=43） χ2/t值 P值性别男42（54.55） 24（55.81） 0.018 0.893 35（45.45） 19（44.19）年龄女≥70岁 28（36.36） 24（55.81） 4.251 0.039＜70岁 49（63.64） 19（44.19）发病至溶栓时间≥3h 34（44.16） 23（53.49） 0.964 0.326＜3h 43（55.84） 20（46.51）治疗方式单纯静脉溶栓 36（46.75） 29（67.44） 4.757 0.029溶栓后桥接治疗 41（53.25） 14（32.56）合并高血压是31（40.26） 22（51.16） 1.330 0.249 46（59.74） 21（48.84）合并冠心病否是29（37.66） 23（53.49） 2.814 0.093 48（62.34） 20（46.51）合并糖尿病否是30（38.96） 26（60.47） 5.126 0.024 47（61.04） 17（39.53）合并卒中家族史否是28（36.36） 25（58.14） 5.306 0.021 49（63.64） 18（41.86）合并房颤否是29（37.66） 26（60.47） 5.779 0.016 48（62.34） 17（39.53）应用抗凝药否是34（44.16） 21（48.84） 0.244 0.622 43（55.84） 22（51.16）梗死体积（ml） 66.79±7.24 70.85±7.94 2.845 0.005否TG（mmol/L） 1.34±0.29 1.71±0.35 6.216 0.000 TC（mmol/L） 4.05±0.67 4.23±0.87 1.265 0.208

2.3 梗死体积、TG水平预测患者预后不良的ROC分析 经ROC分析，梗死体积、TG水平预测患者预后不良的曲线下面积分别为0.761、0.836，见表3。

表3 120例脑卒中患者梗死体积、TG水平预测患者预后不良的ROC分析

2.4 脑卒中患者治疗后预后不良的多因素l ogistic回归分析 将脑卒中患者全治疗后发生预后不良作为因变量，将上述存在差异的单因素作为自变量，纳入logistic回归分析模型。结果显示，年龄≥70岁、单纯静脉溶栓、合并糖尿病、合并卒中家族史、合并房颤、梗死体积≥69.875 ml、TG≥1.505mmol/L是脑卒中患者经治疗后预后不良的危险因素。见表4。

表4 120例脑卒中患者经治疗后预后不良的多因素logistic回归分析

3 讨论

rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者主要以缺血半暗带理论为基础：脑组织因为对其所受到的缺血性损伤耐受性有限而形成缺血半暗带区域，并且随缺血性坏死区的扩大而减小，rt-PA则是通过溶解血栓来疏通闭塞脑动脉，从而恢复梗死区血液供应，挽救缺血半暗带［8］。但溶栓治疗及溶栓后桥接治疗引起的出血转化作为影响患者预后的重要因素，可能和其他因素共同作用引起患者预后不良［9］。

本研究结果显示，静脉溶栓组NIHSS评分及mRS＞2分患者比例显著高于桥接治疗组，但两组颅内出血发生率及死亡率比较差异无统计学意义，提示静脉溶栓后桥接治疗并不会明显增加患者出血转化风险，且能改善患者预后。rt-PA主要通过促进纤维蛋白原活化来为纤维蛋白在血栓局部的溶栓发挥强烈作用，其溶栓活性效果的激活与纤维蛋白的作用密切相关，能通过快速激活血栓中的纤溶酶原，降低血液的高凝状态，使微小血管内栓子溶解，改善微循环灌注情况［10］。而桥接治疗采用取栓支架使其在机械作用下将血栓拉除，使得血管迅速再通，挽救更多处于缺血半暗带的脑细胞。溶栓后桥接治疗之所以会增加出血转化风险是因为溶栓本就会增加堵塞的血栓碎裂而流向远端堵塞更细血管的风险，而机械取栓则在此基础上还会造成动脉血管内膜的物理损伤，甚至诱发动脉痉挛［11］。

预后不良组年龄≥70岁、单纯静脉溶栓、合并糖尿病、卒中家族史、房颤患者比例及梗死体积、TG水平显著高于预后良好组，提示上述因素均会影响预后。高龄患者生理发生退行性改变，动脉粥样硬化会随年龄进展，使得颅内动脉系统受累，其脑血管损伤可逆性较年轻患者更差。高龄患者机体心脑肺储备差，在接受溶栓治疗后可能发生如吸入性肺炎、感染、电解质紊乱等内环境紊乱相关并发症，加重其身体的不耐受进而引起预后不良［12］。而如上文所述，单纯静脉溶栓相较溶栓后桥接治疗而言无法更有效的挽救更多缺血半暗带，故而可能增加患者预后不良风险。

糖尿病引起的机体持续性高血糖状态长期被认为可促进动脉粥样硬化的发展、广泛损害各级血管、影响多器官功能，因而是引起患者溶栓及桥接治疗后预后不良的重要危险因素［13］。此外，高血糖可抑制纤维蛋白溶解，降低血管再通率，影响脑血流再灌注，促进早期神经功能恶化，其也是加重患者感染风险、提高患者血脑屏障通透性的重要因素。脑卒中的复发与遗传因素的关系早有相关研究进行证实，动脉粥样硬化缺血性脑卒中的其中一个独立风险因素就是染色体9p21位点上的6个单核苷酸多态性（SNP），而染色体12p13上的一个基因位点也会增加卒中发病风险［14］。

心房颤动可引起心源性栓子脱落导致脑供血的大血管急性闭塞，侧支循环无法迅速形成，因此会形成更大的梗死灶。且部分心源性栓子为已机化和钙化的血栓，对rt-PA并不敏感，无法迅速溶解，再加上房颤患者多伴随心功能损害，心排出量低使得脑灌注较未房颤患者更差［15］。溶栓治疗的目的主要是为了挽救缺血半暗带来限制梗死体积的扩大，但如果在进行溶栓及桥接治疗前梗死体积已经很大，大脑不可逆性缺血性损伤形成，即使大脑成功再灌注也无法带来良好的结局。TG对脑卒中患者溶栓后预后的影响机制与高血糖对患者血管影响机制相类似，都可通过调控白细胞凋亡、释放炎性因子、诱导血小板聚集、黏附，进一步促进氧化应激过程，从而抑制缺血区侧支循环建立，而削弱溶栓治疗的效果［16］。

综上所述，年龄≥70岁、单纯静脉溶栓、合并糖尿病、合并卒中家族史、合并房颤、梗死体积≥69.875 ml、TG≥1.505 mmol/L是脑卒中患者经治疗后预后不良的危险因素，需要临床医师对上述指标进行密切关注以选择合适治疗方式。