葛根提取物滴丸剂的制备工艺研究

庞 琳，吕丁丁，杨晓赫，高 晗，邵 啸

（1.吉林农业科技学院 生物与制药工程学院，吉林 吉林 132101；2.吉林市中心医院 吉林 吉林 132011；3.白城市食品药品检验所，吉林 白城 137000）

我国葛根资源十分丰富，有葛属植物11种，除新疆、西藏外，在各地都有种植，其中，尤以野葛和粉葛分布最为广 泛[1]。现代药理学发现，葛根中的黄酮类化合物能发挥改善血液循环、抗心律失常、降血压、降血脂血糖、解酒护肝、预防骨质疏松、抗肿瘤以及抗氧化等作用[2]。用葛根制备的滴丸剂所具有的优点是传统剂型所不具备的，葛根素口服生物利用度低，葛花中的黄酮可以降低大鼠酒后血中的乙醇浓度以及ALT和AST的水平[3]。近年来，制备滴丸剂的研究成果涌现，已经获批临床研究的项目也在不断增加[4]。迄今为止，滴丸剂的制作方法可分为下行滴法（悬滴）、上行滴法 （躺滴）、定量制丸法、脉冲切法和振荡制丸法等，本试验采取的滴制方法为下行滴法[5]。将葛根制成滴丸便于患者服用，以降低成本及风险，提高用药安全性。采用超声提取法提取葛根中的黄酮类化合物，利用单因素试验，考察葛根提取物滴丸剂的工艺，确定滴丸剂辅料和最佳配比。

1 试验仪器与材料

葛根、75%乙醇、PEG-4 000、PEG-6 000、液体石蜡、电子天平、智能溶出试验仪、电热恒温水浴锅、电热鼓风干燥箱、自制滴丸机等。

2 试验方法

2.1 葛根有效成分的提取

利用超声波提取法提取葛根中的药材并进行粉碎干燥，过筛，加入75%乙醇溶液，固液比约1∶10，提取60 min，提取温度为60 ℃，将提取后的混合液体过滤并提纯，同时将溶剂蒸发、冷凝回收，对提纯后的药物进行干燥，得到所需有效成分。

2.2 单因素筛选处方基质

试验选取中药葛根提取物，以外观、圆整度、拖尾、黏连、硬度5项指标的综合评分为依据，筛选出基质、药液基质比、药液温度、滴距，根据单因素试验结果进行正交试验，确定最终处方。

2.3 正交试验法优化处方

根据单因素试验结果，设定混合基质的比例（A）、药液基质比（B）、混合药液温度（C）、滴距（D）4个影响因素，根据单因素试验打分结果，选出分数较高的3个水平，充分考虑各因素之间的交叉影响，对下行法滴制工艺进行L9(34)正交试验设计，通过制得滴丸评分的高低，对下行法葛根滴丸滴制工艺进行优化。

2.4 质量检查

对优化后所制得的滴丸剂通过外观、质量差异、溶散时限进行质量检查。

3 结果分析

3.1 单因素试验结果

3.1.1 基质的筛选结果

在其他条件不变的情况下，改变不同的基质进行滴制，即PEG-4 000∶PEG-6 000（1∶1、1∶2、2∶1）收集得到的滴丸，根据外观、圆整度、拖尾现象、黏连情况、滴丸硬度分值得出PEG-4 000∶PEG-6 000=1∶1为最佳基质。

3.1.2 葛根提取物与基质比例的筛选结果

在其他条件不变的情况下，改变提取物与基质比例进行滴制，即葛根提取物∶基质（1∶3、1∶5、1∶7、1∶9、1∶11）收集到的滴丸，根据外观、圆整度、拖尾现象、黏连情况、滴丸硬度分值得出，葛根提取物与基质比例1∶9为最佳提取物与基质比。

3.1.3 药液温度的筛选结果

在其他条件不变的情况下，改变药液温度进行滴制，即筛选温度60、70、80、90 ℃收集到的滴丸，对比外观、圆整度、拖尾现象、黏连情况、滴丸硬度分值发现，当药液温度在90 ℃时，滴丸的分值最高，效果最佳，为最佳药液温度。

3.1.4 滴距的筛选结果

在其他条件不变的情况下，改变滴距进行滴制，即4、6、8、10、12 cm收集到的滴丸，根据外观、圆整度、拖尾现象、黏连情况、滴丸硬度分值得出，8 cm为最佳滴距。

3.2 正交试验结果

通过正交试验法来优化处方试验设计，因素为混合基质的比例、药物与基质的比例、混合药液温度、滴距；正交值为综合打分值，得出以下结果（见表1）。

表1 正交试验优化处方结果

正交试验法分析结果显示，根据极差R值的大小，可以判断出各因素对滴丸剂质量的影响程度。其中，黄酮类化合物与基质比对滴丸剂质量的影响最大，4个因素的主次顺序是：B＞A＞C=D，根据均值k的大小可以判断各因素的最佳工艺，最终得出最优组合为A1B3C3D2，即 PEG-4 000∶PEG-6 000=1∶1、黄酮类化合物∶基质=1∶9、药液温度为90 ℃、滴距为8 cm。

3.3 质量评价结果

3.3.1 外观检查结果

随机取20丸葛根提取物滴丸进行观察，目测取出的滴丸大小均匀、色泽一致，均为褐色，无黏连、拖尾等现象，结果符合2020年版《中国药典》的相关规定。

3.3.2 质量差异检查结果

随机取葛根提取物滴丸20丸，精确称取20丸总质量0.663 20 g；再精确称取各丸质量，求出平均丸质量=20丸总质量/20=0.663 20/20=0.033 16≈0.033 20 g。

因随机抽取的各丸质量均在0.030 00～0.100 00 g，所以，每个滴丸的质量差异限度都应不超过±12%，即20丸质量均应在0.029 20～0.037 20 g。结果符合2020年版《中国药典》的相关规定。

3.3.3 溶散时限检查结果

随机抽取6丸进行精确称量，记录各丸质量后，开始溶散试验，溶散时间分别为8.5、9.2、8.3、7.9、8.2、9.1 min，平均时间为8.5 min，经检查，随机抽取的6丸溶散时限均在 30 min内，结果符合2020年版《中国药典》的相关规定。

4 结语

采用单因素试验法对混合基质比例、药物与基质比例、混合药液温度、滴距4个因素进行逐一筛选，再采用正交试验法进行优化，结果显示最优处方为PEG-4 000∶PEG-6 000=1∶1、葛根提取物∶基质=1∶9、药液温度90 ℃、滴距8 cm、冷凝剂选用液体石蜡。制备的葛根提取物滴丸剂成品大小、颜色均匀且没有黏连、拖尾现象，颜色呈褐色，具有解酒功效，符合 2020年版《中国药典》的相关规定。