γ-丁内酯的工业应用进展

梁 斌，李宝岩，金荣华，程探宇*

（1.迈奇化学股份有限公司，河南濮阳457000；2.上海师范大学化学与材料科学学院，上海200234）

0 引言

γ-丁内酯（GBL）是无色液体，有类似丙酮的气味，具有较高的沸点，能溶解各种有机和无机化合物，常用于有机溶剂萃取剂和吸收剂［1-2］.良好的反应性能使GBL发生一系列开环和不开环的化学反应［3-4］，可作为环丙沙星、脑复康氛酪酸、维生素B、聚乙烯基α-吡咯烷酮（PVP）等的制作原料［5-8］；其中吡咯烷酮可用来生产尼龙单体增塑剂、地板蜡中乳胶的胶黏剂、化妆品的保湿剂和聚合物的有机溶剂等，其稳定的溶解性和电解性，使其可作为高电导率的特殊溶剂，用于锂电池和电器的电解液［9］.五元环酯是构成GBL的基本骨架，是许多天然产物共有的结构核心.GBL及其衍生物［10-13］表现出惊人的生物活性，这对于开发治疗药剂非常重要，也为大规模的医药合成应用提供了可能.下面列举一些具有代表性的天然产物，如图1所示.

图1 具有手性GBL的天然产物（Me代表甲基，R代表取代基团）

目前国内GBL的消费量逐年递增，其中吡咯酮类产品的消费占比50%以上（包括N-甲基-α-吡咯烷酮、α-吡咯烷酮（α-P）、N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）和聚乙烯基吡咯烷酮），环丙胺占比20%以上，α-乙烯基-γ-丁内酯占比20%以上，其他产品不足4%.随着我国经济产业的发展，GBL的应用领域会变得更加广泛，对GBL的需求量也会进一步增大.虽然GBL每年有非常大的需求，但是国内生产商每年的供应量却远远不够［14］，而且不论是技术还是设备与国际水平有很大的差距.目前国内的厂家存在生产路线长、设备多、投资大、控制起来比较困难的问题.从催化剂技术角度分析，存在催化剂活性较低、较多的贵金属络合物催化剂以及含有腐蚀设备的卤素基团等缺点，同时，高压下的乙炔气易燃易爆，催化剂效率低，设备投资费用也较高［15］.

总之，GBL是一种高附加值的精细化工原料［16］，随着生产技术的改进，GBL必将能带动更明显的经济效应.本文作者主要综述了GBL在工业原材料、医药中间体等方面的一些应用研究.

1 GBL的合成工艺

目前合成GBL的工艺主要有：糠醛法、顺酐酯化加氢法、顺酐加氢法、1，4-丁二醇脱氢法、烯丙醇法、列普（Reppe）法、丁二烯乙酰氧基化法等.已经成功在工业中应用的有：1，4-丁二醇脱氢法、顺酐酯化加氢法以及顺酐加氢法.

1.1 糠醛法

糠醛法生产GBL，最早是由美国Du Pont公司开发的.该方法先是将农产废品，如燕麦壳、甜菜渣、玉米芯等用稀硫酸煮沸，使其中的多聚戊糖水解成戊糖，再经脱水生成糠醛，然后让糠醛在水蒸气中脱掉羰基得呋喃，呋喃再经过氧化合成GBL［17］.

1.2 顺酐加氢法

近些年来，随着氧化正丁烷合成顺酐工艺的成功研发，大大降低了顺酐生产的成本，使顺酐加氢合成GBL具有很强的竞争性.顺酐加氢法有顺酐酯化加氢法、顺酐液相加氢法、顺酐气相低压加氢法以及顺酐均相催化加氢法［18］.日本三菱化成公司于1971年首次建成千吨级生产线，此工艺路线分为顺酐催化加氢和粗产品的精制两步［19］.在200℃，6～10 MPa的条件下，溶剂GBL与顺酐、氢气通入含镍等金属催化剂的反应器中，进行单段加氢反应，将反应产物冷却至40～45℃时，将其打入闪蒸塔.气体与液体产物被分离后，部分气体放空，而其余的气体被加压后返回反应器，以补偿系统的压力损失.最后将液体产物打入三塔精馏系统中.在恒沸塔中，GBL与四氢呋喃酮的共沸物分离；从塔顶出来的共沸物经蒸馏后得到副产品四氢呋喃，从塔底出来的粗品经精馏后得到GBL产品.

1.3 1,4-丁二醇脱氢法

1，4-丁二醇脱氢法脱氢生产GBL的方法，是二战时期德国BASF公司研发的，并在1964年实现规模化生产［20］.1，4-丁二醇脱氢法有气相和液相两种工艺，但由于液相脱氢法具有催化剂难再生、寿命短等缺点，故气相脱氢法更加受到工业生产的青睐.气相脱氢法，是在常压、230～290℃、铜系催化剂催化条件下，1，4-丁二醇与氢气在反应器中进行脱氢反应，生成GBL等气态混合产物，气态物质冷却后经进一步精馏可得到GBL成品.

2 GBL在工业上的应用

2.1 PVP的合成

PVP最成熟的合成方法是：GBL与液氨溶液在加压、高温下经脱氨、脱水、精馏得到合成的α-P，收率≥96%［21］；随后α-P与乙炔加成得到NVP，以氢氧化钾（KOH）作为催化剂，收率在66%，选择性可达90%；最后NVP在水溶液中被氨的过氧化氢引发下聚合成PVP，反应方程式如图2所示.

图2 PVP的合成

2.2 聚丁内酰胺（尼龙-4）的合成

GBL在工业原材料合成中的另一个应用是尼龙-4的合成，工艺要求在压力12.4 MPa、温度270℃下，GBL与液氨反应生成α-P，之后在催化剂的作用下，发生开环聚合成尼龙-4，反应工艺如图3所示.

图3 尼龙-4的合成

2.3 N-甲基吡咯烷酮（NMP）的合成

以GBL和混合甲胺或者甲胺为原料的GBL法是目前最常用的合成NMP方法［22-23］.首先在常温下GBL和甲胺氨解开环迅速反应生成中间产物4-羟基-N-甲基丁酰胺中间体，之后在一定的温度和压力下，中间产物4-羟基-N-甲基丁酰胺环化脱水生成NMP，反应过程如图4所示.

图4 NMP的合成

2.4 嵌段共聚物聚（γ-丁内酯）-b-聚（L-丙交酯）（PγBL-b-PLLA）的合成

PγBL-b-PLLA是一种可生物再生的脂肪族聚酯生物材料［24］.SHEN等［25］开发了一种在环三磷腈碱（CTPB）作为催化剂的情况下，通过GBL和L-丙交酯（L-LA）的开环聚合（ROP）在-50℃下聚合2.5 h，得到共聚物中间体聚γ-丁内酯（PγBL），然后在50℃下L-丙交酯/四氢呋喃（L-LA/THF）溶液中进行聚合，生长成具有2个聚L-丙交酯（PLLA）嵌段的共聚物PγBL-b-PLLA，如图5所示.

图5 嵌段共聚物PγBL-b-PLLA的合成

3 GBL在医药中间体中的应用

3.1 乙酰胆碱酶抑制剂类似物的合成

乙酰胆碱酯酶抑制剂作为治疗阿尔茨海默病的潜在药物，目前用于治疗轻度至重度的阿尔茨海默病.VAN GREUNEN等［26］报道了该过程的1，2-二取代氮杂环丁烷醛，由GBL分4步制备，如图6所示.即GBL在甲醇（MeOH）中经一锅开环和溴化及催化三溴化磷酯化处理，得到79%产率的二溴酯；再与苄胺缩合得到氮杂环丁烷，产率为26%；随后经过红铝（Red-Al）还原得到产率为97%的醇；最后Swem过程氧化得到产率为96%的所需乙酰胆碱酯酶抑制剂类似物.

图6 乙酰胆碱酯酶抑制剂类似物的合成（BnNH2为氨化苄；Et3N为三乙胺；PhMe为甲苯；rt表示室温；eq.表示当量）

3.2 脑复康的合成

脑复康学名吡咯烷酮乙酰胺，是一种神经系统药物［27］.它的合成路线是以GBL为起始原料，通过合成的α-P在甲苯（PhMe）体系，经过与甲醇钠成盐，再与氯乙酸乙酯缩合，最终通过氨化获得吡咯烷酮乙酰胺.其工艺流程如图7所示.

图7 脑复康的合成

3.3 组蛋白脱酰基酶抑制剂对环异羟肟酸（HDACi）的合成

组蛋白去乙酰化酶（HDAC），是生物体内的一类蛋白酶.HDAC抑制剂在体外和体内具有抗血管生成、抗侵袭和免疫调节活性，目前，许多人工合成的异羟肟酸（如HDACi）被开发用于抗癌治疗.ILZE等［28］报道了一种以GBL为原料合成五元亚烷基环异羟肟酸的新反应序列.如图8所示，该过程以GBL为起始单元，经过开环、偶联得到酰氯衍生物，在强阴离子型催化剂IRA-400存在下环化为环异羟肟酸，再经过多步反应得到HDACi.

图8 组蛋白脱酰基酶抑制剂HDACi的合成（SOCl2表示氯化亚砜；PPh3表示三苯基磷；OR表示醚基团；R1表示取代基）

3.4 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）中间体烷氧基吲哚乙酸的合成

GBL在医药中间体中应用的另一个例子是GIM等［29］报道的过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR的合成，PPAR能明显降低空腹血糖、胰岛素和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，值得在糖尿病和相关代谢障碍方面进一步研究.如图9所示，它的合成路线是在温和的反应条件下，用三乙醇胺（TEA）/MeOH裂解GBL并氧化成醛，然后再与对甲氧基苯肼在10%（质量分数）磷酸/甲苯的酸性条件下形成中间体5-羟基-3-吲哚乙酸甲酯，在经过多步合成和加聚即可得到PPAR.

图9 激活受体PPAR中间体烷氧基吲哚乙酸的合成

4 GBL及其衍生物在其他方面的应用

GBL还可以用于高能溶剂，其对腈纶、聚乙烯醇缩丁醛（PVB）、氯丁橡胶有较大的溶解能力，是乙炔提浓、炼油脱蜡的选择性溶剂［30］.作为环氧树脂的稀释剂和固化剂，在环氧树脂中加入GBL制得的清漆、涂料或加工铸件的光泽度和清洁度均较高，GBL的水溶剂作为脱漆剂，能溶解某些颜料和油漆［31］.在太阳能电池中，使用二甲基亚砜（DMSO）/GBL溶剂制备的钙钛矿薄膜，比使用二甲基甲酰胺（DMF）溶剂制备的钙钛矿薄膜具有更高的结晶度和致密性，使用二甲基亚砜（DMSO）/GBL溶剂的钙钛矿吸收剂，可将电池性能提高到8.87%的转换功率［32］.

2015年底，HONG等［33］在实验室使用生物质衍生化合物GBL为单体，在镧（La）金属催化剂和低温条件下实现单体的开环聚合，得到了线形与环状两种聚合产物，最高转化率高达90%.该方案虽然开辟了独特的方法，合成了可持续（可再生和可回收）生物材料，但却因为操作条件困难而难以在工业上大规模应用.

GBL衍生物用于农业方面，以GBL-二氯四氢噻吩恶烷来制备杀线虫剂［34］，以GBL为原料，制造环丙烷羧酸及其衍生物［35］，作为杀虫剂及其中间体；GBL与醇类反应合成4-烷氧基丁酸盐及酯，可作除草剂.GBL的另外一些衍生物，例如硫撑二丁酸二月桂酸酯是合成树脂的抗氧剂；羟基丁酸酯是树脂的特殊增望剂；二丙基甲酮用作纤维素酯的溶剂；疏撑二丁酸（与硫化钠（Na2S）反应合成的）作为聚酰胺原料；GBL和脂肪胺的反应产物添加到尼龙纤维中，使其具有优良的抗静电性能.

5 展望

通过以上一些例子的介绍，了解了GBL在化学工业中的广泛应用.虽然当下生产GBL的技术路线有多种，但目前我国GBL的生产能力还是很小，和欧美国家的差距较大，GBL的应用研究还有很长道路要走.未来可改进的方向为：1）改进生产GBL的技术路线，增加产能；2）开发出更多高效的催化剂，降低生产经济成本；3）利用GBL原料来生产更多工业原料，合成更多有用的天然有机化合物和药物等，创造更好的社会经济效益，为人类的健康作出更多的贡献.