2005至2020年中国西南地区肝豆状核变性住院费用影响因素分析

洪培伟， 丛 雪， 徐严明

（1.四川大学华西医院神经内科，四川 成都610041；2.四川大学华西公共卫生学院 华西第四医院老年医学/神经内科，四川 成都610041；3.四川大学华西公共卫生学院，四川 成都610041）

肝豆状核变性又名威尔逊病（Wilson disease， WD），是一种铜代谢异常的常染色体隐性病，由Kinnear Wilson在1912年首次报道。WD的致病基因是铜转运基因ATP7B出现突变，目前已在ATP7B上发现超过600种基因突变导致的WD[1]。ATP7B编码的P型ATP酶是胆汁分泌铜及肝脏转运铜的重要酶，因此该酶的缺失会导致铜聚集在肝脏、大脑及其他组织中，从而引起肝脏、神经精神系统、肾脏及骨骼肌肉系统损害[2]。WD临床表现多变，可出现神经系统症状如震颤、肌强直、运动迟缓、肌张力障碍、舞蹈症及构音障碍等[3]；同时也可出现肝脏症状如肝功能异常、肝硬化、肝硬化失代偿及肝癌等[4]。除了神经系统和肝脏，WD还可累及肾脏、心脏、皮肤等器官[5]。

WD的人群发病率约为（0.5～3）/（10万·年）[6]。2008年至2009年于安徽省含山县的人群患病率调查发现，该县的发病率约为2.66/10万,患病率约为6.21/10万[7]；该团队于2014年发表的结果发现发病率及患病率约为1.96/10万及5.87/10万[8]。2018年5月，我国国家卫生健康委员会等五部委联合发布的《第一批罕见病目录》就包含了WD。目前WD是一种不能治愈的遗传性疾病，确诊后需终身用药，其疾病负担特点与慢性病类似。国内的研究报道WD的年平均疾病负担约为14 879.3元，包含了直接医疗相关疾病负担（11 793.1元）、直接非医疗相关疾病负担（1 204元）和间接疾病负担（1 882.2元）[9]。住院费用是直接医疗相关疾病负担里的主要组成成分，目前对WD的住院费用影响因素研究仍少，本文将基于回顾性研究探讨WD住院费用的影响因素，为卫生决策提供依据。

资料与方法

一、资料

从四川大学华西第四医院电子病历系统中收集2005年1月18日至2020年5月7日于该院就诊的出院诊断有“肝豆状核变性”的病历记录。使用2012年欧洲肝脏研究学会制订的WD评分系统对患者进行明确诊断，该评分系统包含以下7个方面：①角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F环）；②神经系统症状；③铜蓝蛋白；④Coombs试验阴性溶血性贫血；⑤肝铜；⑥尿铜；⑦突变分析[10]。纳入评分≥4分的首次来我院就诊的患者病历进行分析。本研究经四川大学华西第四医院伦理委员会批准（批件号：HXSY-EC-2020088）。

二、方法

从病历首页收集患者基本情况（包括性别、就诊年龄、发病年龄、病程、首发症状部位、肝硬化情况及住院前驱铜药物的使用）、住院费用、住院天数、出院诊断及住院用药史。按每隔2年、合并症数量以及有无肝硬化失代偿进行分组,分析住院费用。

合并症数量需同时满足以下2个条件：①依据出院诊断，分为呼吸系统、心血管、消化系统、泌尿系统、血液系统、内分泌及风湿性疾病；②住院期间使用药物治疗该合并症。

肝硬化诊断依据超声检查结果[11]；肝硬化失代偿期是指在肝硬化诊断的基础上表现为门脉高压和肝功能减退[12]。

三、统计学分析

所有数据分析过程均采用SPSS 20.0（IBM）。分类变量使用比例表示，同时连续性变量采用±s表示。使用多重线性回归分析患者住院费用的影响因素，分析过程中采用输入法纳入所有变量，使用Durbin-Watson方法验证残差是否独立，同时数据需满足正态分布及方差齐性；所有自变量之间的共线性使用Pearson相关系数，当该系数>0.7，认为2个自变量存在共线性，去除其中1个，建立新模型；为分析某个变量对住院费用的单独影响，采用协方差分析模型控制混杂因素，分析并发症、肝功能失代偿及不同住院时间对住院费用的影响。检验显著性水平设置为0.05。

结 果

一、一般情况

共纳入346例WD评分系统评分≥4分的患者，其中男性191例（55.2%）；就诊时平均年龄为（22.76±10.34）岁，发病平均年龄（18.96±9.45）岁，平均病程（3.50±5.24）年。346例患者中227例（65.6%）首发症状为神经系统症状，有72例（20.8%）首发症状为肝脏症状，其他首发症状（如角膜、肾脏、骨骼或体检发现等）47例（13.6%）；有233例（67.3%）存在肝硬化，99例（28.6%）存在肝硬化失代偿；有233例（67.3%）住院前就已使用驱铜药物，包括二巯基丙磺钠注射液、青霉胺和（或）硫酸锌。住院期间，346例患者中有191例（55.2%）无合并症，104例（30.1%）有1种合并症，39例（11.3%）有2种合并症，12例（3.5%）有≥3种合并症；平均住院天数为（22.49±13.01）d，平均住院费用为（8 711.11±5 299.68）元。

患者的平均住院费用2009—2010年最高，为（10 963.80±1 059.94）元，2005—2006年最低，为（4 951.30±734.54）元（见图1）。

图1 WD各年度的平均住院费用情况

二、住院费用的影响因素

采用多重线性回归分析对住院费用产生影响的因素，发现就诊年份与发病年龄及确诊年龄存在共线性，肝硬化及肝硬化失代偿期存在共线性，故去除发病年龄、确诊年龄及肝硬化自变量。去除共线性自变量后，最终构建的多重线性回归模型具有统计学意义（F=107.88，P<0.000 1）；其中就诊年份、年龄、合并症数量、住院天数及并发肝硬化失代偿可导致住院费用变化；而性别、住院前使用驱铜药物及首发症状部位不影响住院费用（见表1）。

表1 WD住院总费用影响因素

采用协方差分析校正混杂因素，去除就诊年份、年龄、住院天数及并发肝硬化失代偿对住院费用的影响，住院费用无合并症组（8 313.22±207.72）元，1个合并症组为（8 741.79±276.12）元，2个合并症组为（9 345.03±464.73）元，≥3个合并症组（12 718.24±811.39）元；无合并症组最低，≥3个合并症组最高，并发症2个及≥3个组的住院费用与无合并症组相比差异存在统计学意义（均P<0.05）（见表2）。

表2 WD患者不同合并症数量间总费用比较

去除就诊年份、年龄、住院天数及合并症数量混杂因素，发现并发肝硬化失代偿期的患者（n=60）住院费用较无肝硬化失代偿期患者（n=286）费用高[（9 812.12±376.49）元比（8 480.14±168.03）元，F=10.21，P=0.002]。

去除年龄、住院天数、合并症数量及并发肝硬化失代偿的影响，发现2005—2006年及2007—2008年费用低于2009—2010、2011—2012、2013—2014、2015—2016、2017—2018及2019—2020年。2011—2012年住院费用低于2017—2018年（均P<0.05）（见表3）。

表3 就诊年份对WD患者住院费用的影响

讨 论

本研究回顾性分析了WD于四川大学华西第四医院首次住院时的费用，并探究住院费用的影响因素，发现就诊年份、年龄、合并症数量、住院天数及并发肝硬化失代偿可导致住院费用增加；对混杂因素进行校正后发现随着并发症数量的增加，住院费用随之增加；并发肝硬化失代偿期的患者费用随之增高；该结果与传染病及慢性病的疾病直接经济负担的影响因素相一致。同时在2005—2006年及2007—2008年患者的住院费用较低。西南地区疑诊WD的患者一般会转诊至华西第四医院。以往鲜有报道中国西南地区WD疾病经济负担的研究。

根据2012年欧洲肝脏病协会发布的WD临床指南推荐：除非进行肝移植，否则驱铜治疗需终身维持；同时有临床症状的患者初始治疗需包含1种金属络合剂；存在神经症状的患者可首选锌剂[10]。同时国内外研究均关注单药治疗WD的疗效及不良反应；但本研究中WD患者的驱铜治疗方案都包括了二巯基丙磺钠注射液、青霉胺和（或）硫酸锌；其中二巯基丙磺钠注射液的费用较高，因此随着住院天数的增加，使用药物的时间延长，住院费用随之增加。同时住院期间因合并症的增加（如肺部感染、肾功能不全及脾功能亢进导致的血小板减少等）导致费用增加。

疾病直接医疗经济负担指在卫生保健机构消耗的经济资源，常包含门诊费、住院费以及国家和社会对医疗机构的投入费用；同时直接非医疗经济负担包含了就诊行为过程中产生的费用，如就诊交通费、康复器械及营养费等[9]。本研究使用的住院费用无法完全解释直接医疗经济负担，但该指标比较客观，且随着四川省及成都市医疗保障把WD纳入特殊门诊，于我院就诊WD的直接医疗经济负担可从我院的电子病历系统直接获取，将来可对WD的直接医疗疾病负担进行更详尽的分析。

为减少WD疾病直接医疗经济负担，四川省及成都市医疗保障局于2019年将该病纳入门诊特殊疾病管理，而资阳市于2020年将该病纳入门诊特殊病管理，同时四川省不同地区正在逐步推进这一举措，可大大降低WD患者的门诊费用。虽然推动医保政策的改革可减轻WD患者的经济负担，但对该病产生的直接医疗经济负担却未产生直接作用，支付方产生了变化。有研究表明临床路径可降低疾病的医疗费用，缩短平均住院日及达到预期疗效[13]。既往研究表明在WD患者中实施中医临床路径可降低住院总费用，减少住院天数及提高医疗服务质量[13]。因此在各地区推行WD门诊特殊病管理及临床路径有助于WD疾病负担的降低。

疾病间接经济负担指因患病、伤残和早亡而导致的劳动时间损失或劳动能力降低所引起的社会和家庭当前价值和未来价值的损失[9]。本研究为回顾性研究，数据均来源于病历资料，故无法描述WD患者的疾病间接经济负担。目前我们团队已建立WD队列，将来可提供更多的数据支持。

WD是一种慢性病，其住院费用受就诊年份、年龄、合并症数量、住院天数及并发肝硬化失代偿影响，需通过不断完善就诊流程、建立临床路径、纳入门诊特殊病管理、减少合并症及延缓肝硬化失代偿发生的时间，从而减少WD的疾病负担。